表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑靶向治療聯合CT引導下射頻消融術對中晚期非小細胞肺癌患者的治療效果

汪波，李婷

鞍山市腫瘤醫院腫瘤內科，遼寧 鞍山 114036

肺癌是起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，臨床表現復雜，其中非小細胞肺癌占所有肺癌的80%[1]。隨著肺癌篩查水平的進步，非小細胞肺癌可在早期被發現。對于早期肺癌患者，手術治愈率和5年生存率均可達80%[2]，中晚期非小細胞肺癌患者一般無法進行手術治療，多采用生物靶向治療，其中以吉非替尼為主的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）成為一線治療藥物。而對于沒有相應靶點的患者需考慮化療，化療雖然延長了患者的生存期，但由于化療藥物會導致患者產生惡心嘔吐、骨髓抑制等一系列不良反應，嚴重降低了患者的生活質量[3]。近年來射頻消融術在臨床中廣泛應用，該技術通過電磁波產生的熱能殺死腫瘤細胞，具有安全、微創、并發癥少、可重復性好的特點，但對于中晚期非小細胞肺癌患者，射頻消融術能否替代手術還缺乏研究論證[4]。本研究探討EGFR-TKI靶向治療聯合CT引導下射頻消融術對中晚期非小細胞肺癌患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2022年1月鞍山市腫瘤醫院收治的中晚期非小細胞肺癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）》[5]中非小細胞肺癌的診斷標準；②年齡為40～60歲；③既往未接受過手術、化療及靶向治療；④語言表達能力、精神正常；⑤TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標準：①伴有嚴重咯血或胸腔積液；②對本研究使用的藥物過敏；③合并肺部感染性疾病、血液系統疾病、急性心腦血管事件；④混合細胞性肝癌；⑤近期有外傷史及大手術史；⑥合并嚴重免疫系統疾?。虎吆喜⑵渌麗盒阅[瘤。依據納入和排除標準，本研究共納入80例患者。根據治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組40例，對照組患者采用CT引導下射頻消融術聯合化療，觀察組患者采用CT引導下射頻消融術聯合EGFR-TKI靶向治療。對照組中，男25例，女15例；體重指數16～26 kg/m2，平均（22.35±2.25）kg/m2；腫瘤直徑2～6 cm，平均（4.01±0.23）cm；病理類型：鱗狀細胞癌12例，腺癌28例。觀察組中，男23例，女 17例；體重指數 17～25 kg/m2，平均（22.31±2.20）kg/m2；腫瘤直徑2～6 cm，平均（4.03±0.20）cm；病理類型：鱗狀細胞癌14例，腺癌26例。兩組患者的性別、體重指數、腫瘤直徑、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

兩組患者均采用常規預防嘔吐治療，如控制飲食、調節輸液速率等，均給予吸氧、化痰平喘、維持電解質和酸堿平衡以及營養支持等常規治療。

對照組患者采用CT引導下射頻消融術聯合化療。射頻消融術：根據患者的CT和彩超檢查結果選擇穿刺點和穿刺角度，使用利多卡因局部麻醉，應用RITA 1500射頻發射器，功率設為250 W，發射頻率設為460 kHz，消融溫度90℃，每次15 min，腫瘤直徑＜4 cm者需消融2次，腫瘤直徑≥4 cm者需消融3～5次，總次數應在5次及以下，退針時需電凝止血。術后化療：第1天，白蛋白紫杉醇150 mg/m2，靜脈滴注；第2～4天，順鉑注射液30 mg/m2，靜脈滴注。21天為1個周期，共治療4個周期。

觀察組患者采用CT引導下射頻消融術聯合EGFR-TKI靶向治療，射頻消融方法同對照組。術后1周口服吉非替尼，每次0.25 g，每天1次，共治療4周。

1.3 觀察指標和評價標準

1.3.1 特異癥狀采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）[6]評價治療前后兩組患者的特異癥狀，包括疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐6個維度，采用5級評分法，評分越高表明特異癥狀越嚴重。

1.3.2 腫瘤標志物水平分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑14 cm，采用化學發光法檢測血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。

1.3.3 免疫功能指標血清采集方法同1.3.2，應用流式細胞儀檢測治療前后兩組患者的T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+）水平，計算CD4+/CD8+。

1.3.4 不良反應比較兩組患者的不良反應發生情況，包括脫發、皮疹、惡心嘔吐、白細胞減少。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 特異癥狀的比較

治療前，兩組患者疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐評分均低于本組治療前，觀察組患者疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者EORTC QLQ-30評分的比較

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA125、NSE水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、CA125、NSE水平均低于本組治療前，觀察組患者血清CEA、CA125、NSE水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，觀察組患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為7.50%（3/40），明顯低于對照組患者的37.50%（15/40），差異有統計學意義（χ2=10.323，P=0.001）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

肺癌早期診斷率較低，病死率較高，手術是治療肺癌的主要方式，早期肺癌患者術后5年生存率為70%，而中晚期患者則不足50%，死亡原因多為遠處轉移和復發[7]。靶向治療具有定位準確、針對性強的特點，可使腫瘤細胞特異性死亡，但其存在一定的劣勢：僅適用于部分患者、會產生腫瘤細胞耐藥以及價格昂貴等。臨床中也可采用化療治療腫瘤，但會導致患者出現一系列不良反應。既往有研究表明，肺癌患者在確診后45%合并抑郁，35%合并焦慮，而化療會加重患者心理問題的嚴重程度[8]。目前晚期非小細胞肺癌的一線化療方案是以鉑類為基礎的兩藥聯合化療，鉑類藥物屬于高致吐性藥物，具有神經毒性，且會損傷臟器功能，對患者造成痛苦，甚至會引起焦慮抑郁情緒，進而導致生理和心理狀態的惡性循環，在一定程度上影響治療效果。因此，尋找一種安全有效的治療方法對改善非小細胞肺癌患者的預后非常重要。

射頻消融術是近年來新興的晚期腫瘤的治療方法，其原理是將電磁波作用于腫瘤組織并殺死腫瘤細胞[9]。人體是由多種有機物質和無機物質組成的復雜結構，主要靠離子移動傳導電流，在高頻振蕩下，離子沿電力線方向快速移動，離子相互摩擦與其他微粒相撞產生生物熱作用。腫瘤細胞在高溫狀態下迅速脫水，導致DNA斷裂、腫瘤凝固壞死，而且腫瘤細胞散熱能力較差，對高熱敏感，因此，高熱可殺死腫瘤細胞[10]。當射頻線流經人體組織時，細胞內的正離子和負離子與其他分子和離子摩擦升溫，導致細胞水分蒸發以致無菌性壞死，進而達到治療效果[11]。吉非替尼是一種表皮生長因子受體抑制劑，其通過將腫瘤細胞阻滯于G1期，減少腫瘤組織新生血管生成，從而抑制腫瘤細胞生長和轉移，可作為肺癌治療的靶點[12]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者疼痛、腹瀉、疲勞、睡眠障礙、便秘、惡心嘔吐評分及血清CEA、CA125、NSE水平均低于對照組，CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于對照組，表明EGFR-TKI靶向治療聯合CT引導下射頻消融術可有效改善中晚期非小細胞肺癌患者的臨床癥狀和免疫功能，降低腫瘤標志物水平。有效的腫瘤標志物能夠早于影像學發現病情變化，其在腫瘤診斷和預后評估中發揮著重要作用。CEA是一類酸性糖蛋白，在肺癌中呈高表達；CA125能夠反映腫瘤近期變化情況；NSE主要存在于神經組織和神經內分泌組織中，可用于小細胞肺癌和非小細胞肺癌的鑒別診斷[13-14]。T淋巴細胞源于骨髓淋巴樣干細胞，是免疫應答的主要參與者，在免疫調節、殺傷靶細胞方面具有重要作用。CD3+T細胞是成熟的T淋巴細胞，其升高表明患者的免疫功能較好，CD4+T細胞具有直接殺傷腫瘤細胞和免疫記憶功能，CD8+T細胞能夠識別內源性抗原肽，抑制細胞免疫反應和抗體形成[15]。吉非替尼可通過增加巨噬細胞功能，促進脾淋巴細胞增殖，誘導白細胞介素和腫瘤相關細胞因子表達，提高機體免疫力[16]。此外，吉非替尼具有針對肺癌的特異性靶點，可特異性結合致癌位點，誘發腫瘤細胞凋亡，且不影響正常細胞的增殖，也不影響機體的免疫功能[17]。射頻消融術和吉非替尼聯合可發揮協同作用，從多方面提升抗腫瘤效果，提高患者的生活質量。本研究結果還顯示，觀察組患者的不良反應總發生率為7.50%，明顯低于對照組患者的37.50%，差異有統計學意義（P＜0.01）。說明EGFR-TKI靶向治療聯合CT引導下射頻消融術治療中晚期非小細胞肺癌具有較好的安全性。但本研究納入的樣本量較少且來源單一，缺乏多地區、大規模研究，需在今后繼續開展大樣本、多地區以及多方面觀察治療效果的深入研究。

綜上所述，EGFR-TKI靶向治療聯合CT引導下射頻消融術可有效改善中晚期非小細胞肺癌患者的臨床癥狀和免疫功能，降低腫瘤標志物水平，安全性較高，療效確切。