程序性死亡受體 1單抗治療食管癌誘發免疫性血小板減少性紫癜1例并文獻復習

鄭斯明，周嘉雄，張海瑜，李民英

中山市人民醫院放療科，廣東 中山 528400

近年來免疫檢查點抑制劑由于其療效顯著，已廣泛應用于臨床抗腫瘤治療中，特別是程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單抗。但隨著PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑在國內外臨床應用的逐步推廣，越來越多的不良反應引起關注。PD-1抑制劑阻斷T細胞負性調控信號解除免疫抑制，增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強自身的正常免疫反應，導致免疫耐受失衡，正常組織表現為自身免疫樣的炎癥反應，稱為免疫相關不良事件（immune-related adverse event，irAE），涉及皮膚、消化道、肝臟、肺等多個組織器官[1-3]。但關于血液相關不良反應方面的報道甚少，血小板減少癥發生率極低（＜1%）[4]，大多數發生在免疫檢查點抑制劑開始應用后的前12周內，其中免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）更是罕見。本文報道1例使用替雷利珠單抗治療局部晚期食管癌誘發ITP的病例，并進行文獻復習。

1 病歷資料

患者女，71歲，2021年6月確診為胸上段食管鱗狀細胞癌（T3N1M0Ⅲ期），于2021年7月6日至2021年8月15日在當地醫院行根治性放療，同期給予替雷利珠單抗（200 mg，每3周1次）免疫治療3個療程，放療結束時復查胸部增強CT提示食管癌病灶縮小，療效評價為部分緩解（PR），放療及免疫治療期間未出現任何irAE。患者于2021年9月3日無明顯誘因出現全身皮膚瘀點、瘀斑，伴有口腔黏膜血泡并出血，2021年9月4日出現血尿，無咯血、嘔血，無發熱咳嗽，遂于2021年9月5日到中山市人民醫院就診，查血常規提示血紅蛋白112 g/L（正常范圍：113～151 g/L），血小板1×109/L[正常范圍：（100～300）×109/L]，擬“血小板減少查因”收入治療。入院查體：體溫36.5℃，心率85次/分鐘，呼吸16次/分鐘，血壓126/98 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮膚瘀點、瘀斑，口腔黏膜可見血泡，尿管引流鮮紅色血尿。結合患者放療期間僅使用免疫治療，無同期化療，既往無血小板減少情況，近2周無上呼吸道感染病史，無再生障礙性貧血、白血病、系統性紅斑狼瘡等病史，診斷考慮為免疫藥物引起的繼發性血小板減少性紫癜。入院后即予以輸入紅細胞、血小板、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）及止血等對癥處理，于2021年9月6日開始予甲潑尼龍2 mg/kg、丙種球蛋白10 g、TPO 15 000 u并繼續每日輸注新鮮血小板，治療3天后無好轉，按血液科會診意見加入海曲泊帕治療3天后開始有改善，口腔黏膜血泡及皮膚紫癜減少，血尿癥狀緩解，但每日復查血小板仍為（1～2）×109/L，2021年9月11日血小板升至40×109/L，2021年9月13日血小板再次降至20×109/L，此后血小板逐漸回升至正常，激素逐漸減量（圖1）。住院期間復查胸部增強CT提示食管胸上段壁略增厚，厚約8 mm，符合食管癌改變，療效評價為完全緩解（CR）。患者家屬治療過程中拒絕行骨髓穿刺術，中山市人民醫院及當地醫院門診定期復查血常規均提示血小板正常，2022年4月14日復查胸部增強CT，提示食管胸上段壁未見增厚，縱隔及雙肺門未見腫大淋巴結，療效評價仍為CR。

圖1 食管癌患者治療過程中血小板計數情況

2 討論

食管癌是中國常見的消化道腫瘤，對于局部晚期食管癌，放療是重要的治療手段之一。免疫治療，特別是免疫檢查點抑制劑，作為一種全新的抗腫瘤療法，已經成為食管癌治療中不可或缺的選擇。免疫檢查點抑制劑能夠抑制T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1結合，通過激活T細胞發揮殺死腫瘤細胞的作用。免疫治療聯合放療，可以從多種途徑激活細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），從而提高治療效果。Keynote590、Orient-15、Checkmate-648及Escort-1st等研究顯示，化療聯合免疫治療可顯著提高晚期食管癌患者的生存率。目前，放療與PD-1/PD-L1抑制劑聯合應用也成為探索的方向之一。PALACE1研究顯示免疫治療聯合同步放化療新輔助治療局部晚期食管鱗狀細胞癌后病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率可達55.6%，遠期生存獲益有望進一步提高[5]。目前關于食管癌irAE的研究中主要是皮膚毒性，其次是內分泌、胃腸道等irAE，嚴重的血小板減少癥仍甚少報告。

既往有少數的病例報道關于免疫檢查點抑制劑致血小板減少癥[6-14]，但ITP在臨床中仍較罕見。Le Roy等[6]報道了1例黑色素瘤患者使用伊匹單抗治療3周后出現血尿、口腔血泡及四肢紫癜等嚴重的出血癥狀，血小板降至0.1 g/L，予甲潑尼龍及免疫球蛋白治療后血小板迅速回升。1例黑色素瘤患者使用PD-1抗體及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4抑制劑聯合治療15天后出現了嚴重血小板降低（血小板＜5000/μl），予激素及免疫球蛋白治療后無明顯改善，加用利妥昔單抗后好轉[14]。李劍萍等[15]報道了1例PD-1抗體治療晚期胃癌誘發Ⅳ級血小板減少的患者，予激素、TPO及免疫球蛋白治療后血小板仍持續性下降至13×109/L，皮膚紫癜面積增大，最終治療無效死亡。趙盼等[16]報道1例使用信迪利單抗聯合阿昔替尼治療晚期腎癌出現Ⅳ級血小板下降的患者，使用激素、免疫球蛋白及TPO治療后逐漸好轉，好轉后行骨髓穿刺未見異常。本例患者在出現血尿、全身皮膚黏膜廣泛瘀斑癥狀及血小板明顯下降后，結合患者既往無ITP病史及使用PD-1史，近期無感染病史，高度懷疑繼發性血小板減少性紫癜，在入院后24 h內迅速使用大劑量激素、輸注血小板及免疫球蛋白治療，癥狀無改善，尤其是輸注血小板后血小板計數無升高，考慮免疫因素產生血小板抗體。海曲泊帕是小分子人血小板生成素受體激動劑，可促進TPO受體依賴性的32D-MPL細胞株增殖，促進人體CD34+細胞的增殖和分化。本例患者參考指南[17]使用海曲泊帕二線治療后病情逐漸好轉。本病例應進行骨髓穿刺術排除再生障礙性貧血、白血病等。患者雖未進行骨髓檢查，但使用激素后迅速改善和停用激素后定期復查血常規未見下降，支持了自身免疫為病因學。

目前，使用免疫檢查點抑制劑治療的患者發生血液不良反應的確切發病機制仍不清楚。ITP是一種出血性疾病，CD8+細胞毒性T細胞導致外周血小板破壞增加和骨髓中血小板生成減少。在小鼠模型中，ITP的發生與外周血和脾臟調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）缺失有關，Treg屬于T細胞亞群，用免疫球蛋白治療ITP小鼠可顯著減少功能性Treg在胸腺的積聚，糾正外周血Treg缺陷，從而增加血小板計數[18]。

免疫治療導致血小板減少性紫癜罕見發生，目前的報道認為快速診斷并立即給予積極規范的治療至關重要。鑒于其信息匱乏及潛在的死亡風險，提高醫師對這一不良反應的認識是非常重要的，目前仍需要更多的報道來確定其真實發病率并指導治療。