血清IGF-1、IDE、APOE-4水平在帕金森病中的臨床診斷價值研究*

許 葉，李秋萍，許苗菁，馬媛媛，趙振強，王 埮，陳志斌△

1.海南醫學院第一臨床學院,海南海口 570102;2.海南醫學院第一附屬醫院神經內科,海南海口 570102

帕金森病(PD)作為中老年人群中常見的一類神經變性疾病，隨著全世界的老齡化不斷發展，預計本世紀中葉全世界的PD發病的人數可能將高于1 700萬人[1-2]。PD患者的主要臨床特征為進行性的運動障礙，可表現出肌強直、靜息性震顫、動作遲緩。相關研究發現，胰島素降解酶(IDE)可通過結合α-syn，從而抑制α-syn高聚集的狀態，降低PD的病理物質進一步沉積[3]。IDE作為鋅離子蛋白酶，可以調節α-syn、胰島素、Aβ等其他各種β形成肽的水解過程，也能降解胰島淀粉樣多肽、緩激肽和生長因子等。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)主要由70個氨基酸殘基共同組成的多肽，肝臟、膠質細胞及神經元均能夠分泌，是中樞神經系統發育、成熟和重塑的神經內分泌調節因子[4]。GENTREAU 等[5]的研究發現，攜帶載脂蛋白-4(APOE-4)等位基因的阿爾茲海默患者，海馬區域的編碼IDE的 mRNA水平降低。本研究通過分析IDE、IGF-1、APOE-4與PD發生及病情發展的相關性，旨在為PD的治療及預后提供理論基礎。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年12月至2020年11月在海南醫學院第一附屬醫院治療的PD患者，嚴格篩選后納入70例患者(PD 組)作為研究對象。納入標準：符合中華醫學會2016版PD相關診斷標準[6]。排除標準：(1)因腦動脈硬化、腦外傷、炎癥、藥物等造成的PD或疑似和PD癥狀類似的其他疾病；(2)除PD外，還伴有影響人體代謝功能的疾病，合并嚴重的心腦血管病；(3)近3個月實施手術或出現重大外傷。采用修訂Hoehn-Yahr(H-Y)分級對 PD組進行評估：1～2級為早期組(42例)，2.5～5級為中-晚期組(28例)。另外按照相關的納入、排除標準在同時間段內隨機選取本院體檢健康者85例作為對照組。納入標準：(1)日常身體均健康，無特殊的疾病史、不存在PD家族史；(2)年齡為38歲以上。對照組排除標準與 PD 組相同。全部研究對象及其家屬對本研究知情同意，并經本院倫理委員會批準(201911084)。

1.2觀察指標 記錄研究對象的姓名、年齡、身高、體重、生活習慣、既往病史、家族史等；記錄近期體檢報告結果，并記錄PD患者發病時間、治療過程、病情演變等情況。待PD患者癥狀緩解時，完成相關量表測定，包括統一帕金森氏病評分量表(UPDRS)評分和日常生活能力量表(ADL)評分。抽取全部的研究對象空腹8 h后的5 mL外周靜脈血，并放置在含有肝素的抗凝管內混勻，在4 h內依照1 000 r/min的速度將其進行10 min離心，離心結束后標記好上層血清，之后放在-20 ℃的冰箱內，采用酶聯免疫吸附試驗法檢檢測其中的IGF-1、IDE及APOE-4水平。

2 結 果

2.1各組一般資料比較 中-晚期組患者PD病程較早期組長，差異有統計學意義(P<0.05)，3組除PD病程外，其他一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2PD組與對照組血清IDE、IGF-1、APOE-4水平比較 PD 組IGF-1、APOE-4水平相較于對照組升高，而IDE水平相較于對照組下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2、圖1。

表2 PD組與對照組血清IDE、IGF-1 和APOE-4水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3早期組、中-晚期組與對照組血清IDE、IGF-1、APOE-4水平比較 早期組、中-晚期組的APOE-4水平相較于對照組升高，而IDE水平相較于對照組下降，差異有統計學意義(P<0.05)；中-晚期組APOE-4水平相較于早期組升高，而IGF-1、IDE水平相較于早期組下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3、圖2。

表3 早期組、中-晚期組與對照組血清IDE、IGF-1、APOE-4水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與早期組比較，#P<0.05。

2.4早期組與中-晚期組UPDRS各部分評分及ADL評分比較 中-晚期組ADL評分明顯低于早期組，而UPDRS各部分評分均高于早期組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4、圖3。

注：與對照組比較，*P<0.05。

表4 早期組與中-晚期組UPDRS各部分評分及ADL評分比較分)

2.5PD組血清IDE、IGF-1、APOE-4水平與各指標相關性分析 PD組血清IDE水平與病程、UPDRS-Ⅰ評分、UPDRS-Ⅱ評分、UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分級均呈負相關(P=0.001、0.034、0.013、0.014、0.001)，與UPDRS-Ⅳ評分無相關(P=0.202)；與ADL評分呈正相關(P=0.004)。PD組血清IGF-1水平與年齡、病程、UPDRS-Ⅱ評分、UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分級均呈負相關(P=0.015、0.008、0.003、0.014、<0.001)；與UPDRS-Ⅰ評分和UPDRS-Ⅳ評分無相關(P=0.065、0.072)；與ADL評分呈正相關(P<0.05)。PD組血清APOE-4水平與病程、UPDRS-Ⅱ評分、UPDRS-Ⅳ評分、H-Y分級呈正相關(P=0.005、0.031、<0.001、0.001)；與年齡、UPDRS-Ⅰ評分、UPDRS-Ⅲ評分無相關(P=0.315、0.406、0.062)；與ADL評分呈負相關(P=0.017)。見表5。

表5 PD組血清IDE、IGF-1、APOE-4水平與各指標相關性分析

2.6PD組中IDE、IGF-1和APOE-4三者之間的相關性 PD組中IDE與IGF-1之間呈正相關(r=0.403,P=0.001)，而APOE-4和IDE、IGF-1之間均無相關(r=-0.022，P=0.857；r=-0.167,P=0.166)。

2.7Logistic多因素分析 以PD病情嚴重程度為自變量，IDE、IGF-1、APOE-4為因變量，Logistic多因素分析發現，IDE、APOE-4為影響PD患者病情嚴重程度的獨立危險因素(P<0.05)，見表6。

表6 Logistic多因素分析

3 討 論

IDE作為一類具有高度的保守鋅金屬肽酶，可以參與胰島素和其他形式的各種β形成肽的水解，進而避免有毒的低聚物產生[7-8]。最近有相關研究發現IDE可以當作熱激蛋白，在細胞的穩態中發揮一定的價值，并指出IDE失調后會在一定程度上影響神經的退行性疾病，且IDE基因突變的小鼠α-syn水平升高[9-10]。本研究結果顯示，PD 組IDE水平相較于對照組下降，差異有統計學意義(P<0.05)。隨著疾病的不斷發展，中-晚期組血清IDE水平進一步下降，PD組血清IDE水平與PD病程、H-Y分級和UPDRS-Ⅰ評分、UPDRS-Ⅱ評分、UPDRS-Ⅲ評分呈負相關，與ADL評分呈正相關。這提示IDE可能是PD出現的一種保護因素，當血清中這類指標水平出現下降時，可能會造成PD的產生，隨著病情的加重，因此檢測血清中該指標的水平可能對預測病情發展作出預估。

IGF-1是人體內的各種細胞的正常生長周期、樹突的產生及星形膠質細胞的功能是不可缺少[11]。顱腦內的黑質中具有比較多的IGF-1受體[12]。XU等[13]也通過研究表明了，由DA誘發的毒性效應可以通過IGF-1進行扭轉，這也從另一方面展示了IGF-1缺失將會導致PD病情的加重。另一些研究也表明，IGF-1在減少PDα-突觸核蛋白聚集方面和腦淀粉樣蛋白Aβ的加速清除存在一定的保護價值，進一步探究發現這類保護機制涉及PI3K/AKT信號的通路[14-15]。上述研究均提示了胰島素/IGF-1信號出現缺陷后會導致神經保護效果下降，讓大腦容易被氧化因子所損傷[16]。本研究結果顯示，PD 組IGF-1水平相較于對照組升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且隨著疾病的進一步發展，中-晚期組IGF-1水平相較于早期組下降，差異有統計學意義(P<0.05)，這與其他研究報道結果類似[17-18]。其原因可能是PD早期患者IGF-1水平的升高可能表明應激反應下自身系統對抗神經元損失的保護反應，這是機體的一種自我保護機制，即當DA出現變性丟失，體內的IGF-1作為和代謝、生長相關活動密切關聯的因子，其在人體中的水平開始增加，且較正常值高，從而盡量減少DA變性帶來的損失[19-20]。此外，相關性分析結果發現IGF-1水平越低，運動功能障礙評分越高，即隨著病程延長和病情程度加重，血清IGF-1水平進行性下降。提示IGF-1是PD的一種保護因子，在PD 早期會發生代償性的升高，檢測血清IGF-1水平發生顯著下降，可作為PD疾病進展預測的參考指標。

關于神經退行性疾病與APOE-4間的機制分析，已存在很多的動物或細胞水平的研究。TAI等[21]的研究證實了，阿爾茲海默病患者腦中APOE-4水平增加明顯，這也顯示了APOE-4可能一定程度上調控了tau蛋白的異常改變過程。這說明載脂蛋白E在神經元系統中不僅起著清除和運輸淀粉樣斑塊的效果，亦在神經應激相關反應中發揮關鍵的作用，其中APOE-4成為了神經變性疾病危險性因素[22-23]。本研究結果顯示，早期組、中-晚期組的APOE-4水平相較于對照組升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且隨著病情發展，運動功能障礙評分越高、日常生活能力越差，APOE-4水平會進一步升高，此外，Logistic多因素分析發現，IDE、APOE-4為影響PD患者病情嚴重程度的獨立危險因素(P<0.05)。這在之前的研究中也有類似報道[24-25]。然而本研究PD組患者是連續抽樣，而不是隨機抽樣，所以樣本可能不具有代表性；研究中未對PD患者的用藥史進行統計，不清楚藥物是否影響PD患者IDE、APOE-4及IGF-1的變化。此外未對PD患者實施長期的隨訪，未檢測PD患者的血清相關指標的動態改變。因此本研究結果和其他研究結果存在一定的差異，可能是因種族、樣本量和環境和地理因素的改變導致。

綜上所述，血清IGF-1、APOE-4、IDE水平與PD發病及病情進展關系密切，檢測3種指標水平對于預測PD早期發病有幫助，且結合其在血清中水平改變，對判定PD病情發展意義重大。