芪蛭消栓湯聯合靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效及對血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平的影響

陸柯茹，張 斌

上海市奉賢區中心醫院：1.藥劑科；2.神經內科，上海 201400

急性腦梗死具有較高的病死率和致殘率，是常見的缺血性腦血管病變，如果沒有得到有效治療，會導致患者神經功能損傷，嚴重影響患者的日常生活能力。目前，急性腦梗死的發病機制仍不清楚，多認為與血管閉塞、血流緩慢和神經損傷有關[1]。視錐蛋白樣蛋白-1(VILIP-1)是反映神經退行性病變和腦部神經損傷的指標，與腦部神經損傷程度也具有密切關系[2]。正五聚蛋白3(PTX3)是炎癥因子刺激下由血管內皮細胞、單核-巨噬細胞分泌的急性時相反應蛋白，是反映炎癥反應嚴重程度的指標[3]。陷窩蛋白-1(Cav-1)在機體氧化應激和發生神經炎癥反應時產生，與神經損傷嚴重程度有關。急性腦梗死在治療方面主要采用溶栓和抗凝等治療，該治療方法可改善局部組織的血氧供應和大腦局部缺氧[4]，但長期服用抗凝藥物會導致腦出血、溶栓后再閉塞等并發癥發生，而中藥治療能夠顯著減少這些并發癥。中醫將急性腦梗死歸為中風范疇，風痰瘀阻證是中風常見的分型，而芪蛭消栓湯具有消栓通絡、扶正祛風等功效[5]。本研究探討了芪蛭消栓湯聯合溶栓治療對急性腦梗死患者血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2022年12月本院診治的急性腦梗死患者112例為研究對象，根據隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組各56例。觀察組男34例，女22例；年齡45～79歲，平均(62.82±5.28)歲；發病時間1～6 h，平均(3.75±0.85)h；梗死部位：腦葉24例，基底節32例；合并疾病：高脂血癥8例，冠心病12例，糖尿病8例，高血壓5例。對照組男33例，女23例；年齡45～79歲，平均(62.21±7.84)歲；發病時間1～6 h，平均(3.63±0.81)h；梗死部位：腦葉25例，基底節31例；合并疾病：高脂血癥9例，冠心病13例，糖尿病6例，高血壓6例。納入標準：發病時間在6 h及以內；臨床癥狀、體征、CT和MRI等檢查結果符合急性腦梗死的診斷標準；符合中風風痰瘀阻證的中醫診斷標準。排除標準：大面積腦梗死(大腦中動脈供血區2/3的面積梗死，伴或不伴大腦前動脈或后動脈供血區梗死)；合并腦出血性疾病或其他部位血栓；有溶栓禁忌證；合并腦腫瘤；有腦外傷史；既往有腦梗死病史；近期服用過抗凝藥物；心、肝、腎等重要臟器功能不全；智力障礙或合并精神疾病。兩組年齡、性別、發病時間、梗死部位和合并疾病情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究的所有患者均簽署知情同意書，本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1診斷標準 急性腦梗死的診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點(1995)》[6]的相關標準。中風風痰瘀阻證符合《中國腦梗死中西醫結合診治指南(2017)》[7]的相關標準，主證：偏身感覺減退、半身不遂、言語不利或失語，可伴有口舌歪斜，神昏；次證：痰多而黏、目眩頭暈、飲水嗆咳、共濟失調、脈弦滑和苔白膩。有2個或2個以上主證，或1個主證和2個以上次證，結合發病前有誘因、先兆癥狀和患者年齡即可確診。中醫癥候積分根據主證和次證進行評價，次證根據無、輕、中和重分別賦予0、1、2、3分；主證根據無、輕、中和重分別賦予0、2、4、6分。

1.2.2治療方法 對照組予以常規靜脈溶栓及對癥支持治療，觀察組在對照組的基礎上予以芪蛭消栓湯治療。兩組所有患者入院后進行生命體征監測，予以阿替普酶靜脈溶栓，總劑量為0.9 mg/kg(最大劑量不超過90 mg)，將藥物總劑量的10%稀釋后在1 min內靜脈推注，剩余藥物采用靜脈泵于1 h內靜脈泵入。同時根據患者的情況予以對癥支持治療，包括脫水、降低顱內壓、營養腦細胞、抑制血小板聚集、保護腦細胞和清除自由基等；根據患者是否有糖尿病、高血壓和冠心病等予以降糖、降壓和保護心臟等治療。芪蛭消栓湯的組方：黃芪45 g，生姜、防己、桂枝、水蛭、赤芍、防風、甘草和黃芩各12 g，川芎和麻黃各9 g，附子6 g。每帖藥煎成2包，每包各100 mL，通過口服或者鼻飼，每次100 mL，每天早晚各1次。兩組均治療4 周后進行療效評價。

1.2.3療效評價 根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)進行療效評價，NIHSS評分較治療前降低>90%～100%為基本痊愈；NIHSS評分較治療前降低>45%～90%為顯效；NIHSS評分較治療前降低18%～45%為有效；NIHSS評分較治療前降低<18%為無效。總有效率=(基本痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.2.4認知功能及日常生活能力評估 在治療前后采用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)和Barthel指數(BI)評定量表進行評估。MMSE：評估項目包括定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶能力、命名能力、復述能力、三步命令、閱讀能力、書寫能力和結構能力，總分0～30分，分數越高表明認知功能越好。BI評定量表：評價指標包括進食、洗澡、修飾、穿衣、床椅轉移、控制大便、控制小便、上廁所、平地行走和上下樓梯，滿分100分，分數越高表明日常生活能力越好。

1.2.5腦動脈血流測定 在治療前后采用頭顱超聲診斷儀測定腦動脈血流指標，主要包括舒張末期血流速度(EDV)、平均血流速度(Vm)和收縮期峰值流速(PSV)。

1.2.6血清學指標檢測 在治療前后抽取空腹肘靜脈血標本5 mL，放置在抗凝管中，采用3 000 r/min的速度進行離心，時間為10 min，將上清液放置在-70 ℃冰箱中保存待檢。采用血小板分析儀檢測血小板聚集率，采用全自動血液流變儀檢測血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平，試劑盒購自上海聯邁生物工程有限公司。

1.3觀察指標 比較兩組療效；比較兩組治療前后中醫癥候積分、MMSE評分、BI評定量表評分、Vm、EDV、PSV、血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度及血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組的總有效率為92.86%，對照組為76.79%，觀察組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.438，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較

2.2兩組治療前后中醫癥候積分、MMSE評分和BI評定量表評分比較 兩組治療前中醫癥候積分、MMSE評分和BI評定量表評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組中醫癥候積分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組MMSE評分和BI評定量表評分較治療前明顯升高，且觀察組均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫癥候積分、MMSE評分和BI評定量表評分比較分)

2.3兩組治療前后Vm、EDV和PSV水平比較 兩組治療前Vm、EDV和PSV水平比較，差異無統計學意義(P>0.05);治療后兩組上述指標水平均較治療前明顯升高，且觀察組均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后Vm、EDV和PSV水平比較

2.4兩組治療前后血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度水平比較 兩組治療前血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組上述指標水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度水平比較

2.5兩組治療前后血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平比較 兩組治療前血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組上述指標水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平比較

3 討 論

急性腦梗死治療主要以使腦血管的血液再通，恢復缺血區域血液供應，改善患者的預后為目標。目前，臨床上治療急性腦梗死的首選方法是靜脈溶栓，靜脈溶栓治療可恢復缺血區域的血液供應，同時使受損的腦神經功能恢復。阿替普酶用于急性腦梗死靜脈溶栓治療具有安全可靠、療效好等特點。中醫認為中風與機體的陰陽失調、氣血兩虧有關，當外邪入侵時，導致氣血不暢、瘀血阻痹經脈，治療主要以行氣化瘀和活血通絡為主[8]。本研究顯示，觀察組的療效明顯優于對照組，并且在中醫證候積分、MMSE評分和BI評定量表評分方面，觀察組的改善情況也明顯優于對照組，說明在靜脈溶栓治療的基礎上聯合芪蛭消栓湯治療能夠明顯改善急性腦梗死患者的癥狀，提高患者的認知功能及日常生活能力，與文獻報道的結果一致[9]。急性腦梗死的形成與機體腦部的血液供應具有明顯關系，患者腦部的血流表現為血流速度減慢、血流阻力增加，而改善患者腦部血流狀態能夠促進神經功能恢復。本研究顯示，兩組治療后血流狀態均較治療前明顯改善，且觀察組治療后Vm、EDV和PSV水平高于對照組，說明在靜脈溶栓治療的基礎上聯合芪蛭消栓湯治療能夠改善急性腦梗死患者腦部的血液供應，促進腦神經功能恢復。本研究顯示，治療后兩組血小板聚集率、血漿黏度、全血高切黏度和全血低切黏度水平均較治療前明顯改善，并且觀察組與對照組比較改善程度更為明顯，說明在溶栓治療的基礎上聯合芪蛭消栓湯治療還能改善患者的血液流變學。

芪蛭消栓湯在急性腦梗死患者中發揮治療效果的機制可能如下[9-12]：組方中黃芪具有補氣升陽和止汗固表的功效，其化學成分主要為多糖類和黃酮類，具有對血壓雙向調節、保護心血管、促進血管形成和保護神經系統的作用；生姜主要含有姜精油和樹脂，具有抗血栓、抑制血小板聚集、抗凝和預防動脈粥樣硬化的功效；防己主要含有黃酮和蒽醌類成分，具有解熱鎮痛、消腫和抑菌消炎等作用；桂枝主要含有揮發油、桂皮酸等成分，具有鎮靜、調節體溫、抑菌、抗氧化、抗病毒和擴張血管的功能；水蛭具有抗凝、抗血栓、保護腦細胞、抗纖維化和抗炎等作用；赤芍主要含有單萜類和鞣質類化合物，具有抗炎、抗氧化、抑菌、免疫調節和抗抑郁的作用；防風化學成分主要為色原酮和香豆素類，具有解熱鎮痛、抗凝、抗血小板聚集、免疫調節和抗氧化活性等作用；甘草具有清熱解毒、補脾益氣、祛痰止咳和調和諸藥之功效，其化學成分為三萜皂苷和黃酮化合物，還具有抑菌、保護神經、調節血糖和抗抑郁的作用；黃芩具有瀉火解毒和清熱燥濕等功效，其化學成分主要為黃酮類和甾類，主要有抗炎和抗氧化等作用；川芎主要有行氣活血和止痛祛風等功效，其化學成分主要為揮發油和生物堿等，主要具有抗血栓、抗炎鎮痛和促進血管擴張等作用；麻黃具有發散風寒和消腫利水等功效，其有效成分為生物堿和黃酮等，主要有抗氧化、抗病毒和利尿等作用；附子主要含有烏頭類生物堿，有解熱鎮痛和保護心血管的作用。綜合本方，其功效為補氣升陽、止汗固表、補脾益氣等，具有抗血栓、抗炎鎮痛、抗氧化、抗病毒、鎮靜、促進血管形成、保護神經功能的作用。

本研究顯示，觀察組治療后血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平明顯低于對照組。現已知VILIP-1是一種胞質蛋白，主要表達在腦部神經元，為神經元鈣傳感蛋白，對神經元鈣依賴性信號傳導具有重要作用，在腦組織損傷和神經功能退行性改變中也發揮重要作用。研究發現，血清VILIP-1水平升高能夠造成神經功能損傷[13]。PTX3主要由血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和單核巨噬細胞產生，參與動脈粥樣硬化的發生、發展過程。在白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α等因子刺激下，血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、單核巨噬細胞大量分泌PTX3，同時PTX3反過來增強和刺激這些細胞的功能，增加血管血栓形成和斑塊不穩定的發生風險[14]。有研究顯示，血清PTX3在急性腦梗死患者中的水平明顯高于健康對照者，其水平與急性腦梗死嚴重程度顯著相關，可作為急性腦梗死嚴重程度的評估指標[15]。Cav-1是由內皮細胞、血管平滑肌細胞和脂肪細胞分泌的蛋白，具有調節神經氧化應激和血腦屏障滲出的重要作用，參與髓鞘和神經元突觸再生[16]。有研究顯示，在急性腦梗死患者中Cav-1能夠促進腦梗死水腫帶的擴大，其水平與急性腦梗死嚴重程度密切相關[17]。結合本研究結果，說明芪蛭消栓湯能夠提高對急性腦梗死患者的療效，這可能與其能降低血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平有關。

綜上所述，芪蛭消栓湯聯合靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效顯著，能夠改善患者認知功能和生活質量，改善腦血管的血液供應，其機制可能與芪蛭消栓湯能降低血清VILIP-1、PTX3和Cav-1水平有關。