高危型HPV與陰道細菌共感染對宮頸癌發病的影響

許 敏，王媛媛

陜西省咸陽市第一人民醫院檢驗科，陜西咸陽 712000

宮頸癌為女性生殖系統常見惡性腫瘤，其發病機制與多孕多產、吸煙等行為因素、遺傳易感性，以及細菌、病毒感染等生物學因素等相關[1]。目前已知高危型人乳頭狀瘤病毒(HR-HPV)感染與宮頸癌具有明確的病因學關系，HR-HPV篩查也在全球廣泛開展[2]。但流行病學調查顯示，大部分女性曾感染HR-HPV，其中僅一部分女性在長期、持續感染條件下發生宮頸癌前病變或宮頸癌，故HR-HPV感染可能只是宮頸癌發生的起始因素，還有其他多種因素參與宮頸癌的發生、發展[3]。宮頸癌患者常伴宮頸局部出血、壞死，可造成致病菌在生殖道內大量繁殖，引起陰道細菌感染，抗菌藥物治療是控制陰道細菌感染的主要措施，但隨著近年來抗菌藥物的廣泛應用，耐藥菌不斷增多，故臨床治療時應根據藥敏試驗結果選擇合適的抗菌藥物[4]。近年來有學者指出，HR-HPV感染可增加陰道細菌感染風險，HR-HPV及細菌感染對陰道微生態環境的破壞可協同促進宮頸癌的發生[5]?；诖?，本研究回顧性分析本院宮頸癌及慢性宮頸炎患者的臨床資料，評估上述兩種疾病患者HR-HPV感染情況、陰道細菌感染情況及耐藥性，并分析HR-HPV感染及陰道細菌感染與宮頸癌發生的關系，為宮頸癌的預防及診療提供新思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1月至2021年12月本院收治的108例宮頸癌患者(宮頸癌組)的臨床資料。納入標準：年齡≥22歲；已婚；經病理學檢查確診為宮頸癌；臨床資料完整。排除標準：既往有宮頸手術史；放化療史；宮頸病變治療史；合并其他惡性腫瘤。并納入104例同期入院治療的慢性宮頸炎患者為對照組(經宮頸積液細胞學檢查明確無異常)。宮頸癌組年齡24～77歲，平均(49.25±12.39)歲；孕次0～5次，平均(2.85±0.87)次；產次0～4次，平均(1.89±0.57)次；體質量指數(BMI)為18～27 kg/m2，平均(22.38±2.05)kg/m2；鱗癌69例，腺癌39例；國際婦產科學聯合會(FIGO)分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期19例，Ⅲ期58例，Ⅳ期22例；分化程度：低分化12例，中分化40例，高分化56例。對照組年齡22～72歲，平均(47.96±10.58)歲；孕次0～4次，平均(2.78±0.81)次；產次0～3次，平均(1.82±0.52)次；BMI為18～26 kg/m2，平均(22.14±1.97)kg/m2。兩組患者年齡、孕次、產次、BMI等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 (1)宮頸HR-HPV檢測方法：常規消毒，暴露宮頸部，使用采集小刷子在宮頸口與黏膜交界順時針旋轉5圈，停留10 s后取出，置于無菌試管中，在1周內利用HR-HPV核酸擴增分型檢測試劑盒(潮州凱普生物化學有限公司)檢測HR-HPV亞型。(2)陰道分泌物采集方法：常規消毒，暴露宮頸部，利用無菌長柄棉棒采集陰道中上1/3內側壁黏膜處分泌物標本，置于無菌試管中，進行細菌分離培養，采用全自動微生物鑒定儀(法國生物梅里埃公司，型號：VITEK-2 Compact)完成菌株鑒定；藥敏試驗采用最低抑菌濃度法、K-B紙片擴散法(檢測試紙由英國OXOID公司生產)檢測，質控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC25923、陰溝腸桿菌ATCC700323。

2 結 果

2.1兩組患者HR-HPV感染情況及HR-HPV亞型分布情況比較 108例宮頸癌患者HR-HPV感染69例(63.89%)，104例慢性宮頸炎患者HR-HPV感染29例(27.88%)，兩組部分患者檢出2種及以上的HR-HPV亞型；宮頸癌組HR-HPV感染率明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=27.629，P<0.001)。宮頸癌組檢出的HR-HPV亞型中16型占比高于對照組，39型、45型、52型占比低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組HR-HPV亞型分布情況比較[n(%)]

2.2兩組檢出的陰道細菌分布情況比較 108例宮頸癌患者中有61例(56.48%)檢出陰道細菌感染，共檢出64株細菌菌株；104例慢性宮頸炎患者中有48例(46.15%)檢出陰道細菌感染，共檢出48株細菌菌株；兩組患者陰道細菌感染率及分布情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組檢出的陰道細菌分布情況比較[n(%)]

2.3兩組檢出的主要致病菌耐藥性比較 宮頸癌組檢出的大腸埃希菌對氨芐西林、哌拉西林耐藥率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.603、3.873，P=0.032、0.049)；兩組檢出的肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌對各抗菌藥物的耐藥率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3、4、5。

表4 兩組肺炎克雷伯菌耐藥性分析

表5 兩組金黃色葡萄球菌耐藥性分析

2.4宮頸癌患者HR-HPV感染與陰道細菌感染情況分析 宮頸癌患者中，HR-HPV感染合并陰道細菌感染有48例(44.44%)，宮頸癌HR-HPV感染患者陰道細菌感染率高于無HR-HPV感染患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表6。48例HR-HPV感染合并陰道細菌感染的患者共檢出49株細菌，以革蘭陰性菌(35株，71.43%)為主，其中大腸埃希菌21株，肺炎克雷伯菌7株，產氣腸桿菌4株，陰溝腸桿菌2株，銅綠假單胞菌1株；革蘭陽性菌14株(28.57%)，其中金黃色葡萄球菌7株，糞腸球菌3株，無乳鏈球菌2株，屎腸球菌1株，表皮葡萄球菌1株；其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌均對氨芐西林、哌拉西林高度耐藥。

表6 宮頸癌患者HR-HPV感染與陰道細菌感染情況分析[n(%)]

2.5HR-HPV、陰道細菌共感染與宮頸癌的關系 宮頸癌組HR-HPV感染患者陰道細菌感染率高于對照組HR-HPV感染患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組HR-HPV感染時陰道細菌的感染情況比較[n(%)]

3 討 論

既往研究顯示，人乳頭狀瘤病毒(HPV)為一類共價雙鏈環狀DNA病毒，可感染免疫功能抑制或正常狀態人群的皮膚及黏膜，HR-HPV感染則是宮頸癌最重要的發病因素之一[6-7]。然而，大部分HR-HPV感染為暫時性感染，僅部分長期、持續的HR-HPV感染者可發展為宮頸癌，故HR-HPV感染并非是導致宮頸癌的唯一因素[8]。本研究結果顯示，108例宮頸癌患者HR-HPV感染率為63.89%，與鄭家鳳等[9]國內學者及MILLER等[10]國外學者的研究結果相近，且高于慢性宮頸炎患者的HR-HPV感染率(27.88%)，提示HR-HPV感染在宮頸癌發生中具有一定的促進作用。本研究還發現，兩組HR-HPV亞型分布存在差異，宮頸癌組16型占比更高，考慮該結果與16型為我國HR-HPV感染最常見亞型，16型感染更易長期存在，導致宮頸癌發生風險更高有關[11]。然而，由于本研究樣本量有限，未對HR-HPV各亞型與宮頸癌發生情況的關系作進一步分析，后續會進行相關研究。

據文獻報道，陰道細菌感染等也是協同參與宮頸癌發生、發展的重要因素[12]。本研究也對宮頸癌患者陰道細菌感染情況展開分析，結果顯示，宮頸癌組檢出的細菌以大腸埃希菌等革蘭陰性菌為主，與既往研究結果一致[13]。分析其原因可能與宮頸癌患者免疫功能較差，條件致病菌移位風險升高有關[14]。然而，慢性宮頸炎患者檢出的細菌也以革蘭陰性菌為主，且兩組患者陰道細菌感染率及分布情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，提示陰道細菌感染可能不是引起宮頸癌發生的主要因素。本研究還發現，兩組大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌均對青霉素類抗菌藥物具有較高的耐藥率，而對氨基糖苷類抗菌藥物耐藥率不高，提示合并陰道細菌感染的宮頸癌或慢性宮頸炎患者應避免使用青霉素類抗菌藥物，以減少細菌耐藥現象。LI等[15]學者提出，宮頸癌患者免疫功能降低，部分患者存在長期應用抗菌藥物的情況，使其耐藥率偏高。本研究還發現，宮頸癌組檢出的大腸埃希菌對氨芐西林、哌拉西林耐藥率高于對照組(P<0.05)，考慮該結果與宮頸癌患者免疫功能降低及存在抗菌藥物治療史有關[16]。然而，細菌耐藥性還受醫院環境、地區等多種因素影響[17]。因此也建議宮頸癌患者在入院時應完善陰道分泌物細菌培養及藥敏試驗等檢查，以盡早使用合適的抗菌藥物進行治療，避免嚴重不良事件發生。

有文獻報道，皮膚或黏膜上皮細胞受到輕微損傷后暴露基底細胞，HPV感染基底細胞的干細胞群，建立病毒基因組，依賴多聚酶及其他細胞周期蛋白隨細胞染色體共同復制，引起HPV感染[18-19]。而HR-HPV感染不僅能引起免疫逃逸，使感染持續存在，誘導宮頸癌的發生[20]；還能導致免疫功能失調，增加條件致病菌入侵風險[21]。本研究也發現，宮頸癌HR-HPV感染者陰道細菌感染率高于無HR-HPV感染者(P<0.05)，提示合并HR-HPV感染的宮頸癌患者伴陰道細菌感染的風險也越高，與上述報道一致。另有研究指出，在機體抵抗力下降時，原本存在的非致病菌可成為致病菌，定植于女性生殖道內，此時生殖道內微生態平衡被打破，各種生殖道疾病發生風險也隨之升高[22]。本研究也發現，宮頸癌組HR-HPV感染患者陰道細菌感染率高于對照組HR-HPV感染患者，提示HR-HPV感染時，合并陰道細菌感染者發生宮頸癌的風險更高，二者在宮頸癌發生中可能存在協同作用。然而，HR-HPV與陰道細菌共感染的宮頸癌患者檢出細菌也以大腸埃希菌等革蘭陰性菌為主，且檢出的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌均對氨芐西林、哌拉西林高度耐藥，與宮頸癌陰道細菌感染整體情況一致，提示HR-HPV感染可能并不能改變致病菌分布及耐藥情況。

綜上所述，宮頸癌患者HR-HPV與陰道細菌共感染率高于慢性宮頸炎患者，檢出的細菌也具有更高的耐藥性，臨床治療時應注意合理選擇抗菌藥物，HR-HPV感染與陰道細菌感染是否為宮頸癌發生的協同因子，還需后續研究的進一步驗證。