KCNQ2基因突變致新生兒驚厥5例臨床分析*

奚 敏，劉 玲，崔 珊，馬莉莎，譚 茜

云南省昆明市兒童醫院新生兒科，云南昆明 650200

新生兒驚厥是臨床上常見的新生兒神經系統疾病，常見的新生兒驚厥病因包括缺血缺氧性腦病、腦膜炎、顱內出血、維生素B6缺乏、戒斷綜合征/藥物作用、腦梗死、靜脈血栓、腦發育不良、遺傳代謝病、低鈣血癥、家族性新生兒驚厥等[1]，明確其病因很重要，因為病因往往是進行針對性治療和評估預后的關鍵[2]。臨床上部分發生驚厥的新生兒常規檢查未發現確切病因，需進行基因檢測進一步明確。現將本院收治的5例KCNQ2基因突變致新生兒驚厥病例的臨床資料和基因檢測結果進行總結、分析，以供臨床參考。

1 病例資料

1.1一般資料 2016年12月至2021年4月，本院收治了5例診斷為新生兒驚厥并經基因檢測發現KCNQ2基因突變的患兒，其中男3例，女2例；早產兒1例，足月兒4例；出生體質量2 550～3 350 g,中位出生體質量為3 200 g；發病年齡1～6 d，中位發病年齡2 d；順產3例，剖宮產2例；平均孕周(38.31±1.09)周；患兒母親生產情況：3例G1P1，1例G3P1，1例G2P2。5例患兒父母均健康、非近親婚配。患兒出生時均無窒息搶救史。入院后完善常規檢查(血常規、肝腎功能、電解質、血氨、腦脊液常規+生化、血/尿遺傳代謝篩查、頭顱磁共振成像)結果均提示正常。

1.2神經系統表現、基因診斷結果、治療及轉歸情況 5例患兒均以全身強直性驚厥發作為首發癥狀就診，長程視頻腦電圖以暴發抑制及多灶性尖波發放改變為主。5例患兒均進行全外顯子二代測序，結果顯示均為KCNQ2基因雜合突變，未發現新發突變；3例患兒為自發突變，2例患兒為來源于父親的雜合突變；2例患兒首選苯巴比妥口服，驚厥控制不佳，后改為兩種藥物聯用(其中1例為苯巴比妥聯合丙戊酸鈉，1例為左乙拉西坦聯合奧卡西平)，治療后驚厥控制可；2例患兒首選左乙拉西坦口服，其中1例驚厥控制可，1例驚厥控制不佳且合并營養不良，最終調整為左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸鈉3種藥物聯用；1例患兒首選托吡酯，驚厥控制可。隨訪至3月齡時，病例2、3、4、5病情控制較好。見表1。

表1 患兒神經系統表現、基因診斷結果、治療及轉歸情況

2 討 論

新生兒驚厥是新生兒中樞神經系統最常見的疾病之一，病因復雜，隨著醫學診斷技術的不斷提高，分子遺傳學診斷使臨床對驚厥的認識進一步加深。基因檢測可以幫助臨床明確不明原因驚厥患兒的病變基因，為新生兒不明原因驚厥的診斷提供非常有力的幫助[3]。從分子遺傳學角度，鉀離子通道家族基因KCNQ2和KCNQ3的突變均可引起新生兒驚厥[4]，本文報道的5例患兒均為KCNQ2基因突變所致驚厥。KCNQ2基因位于20q13.33，編碼電壓門控鉀離子通道，主要在大腦中表達，KCNQ2基因雜合突變會導致一系列以新生兒驚厥為表型的疾病，包括從臨床癥狀最輕的良性家族性新生兒驚厥1型到臨床癥狀最重的早期嬰兒癲癇性腦病7型[5]。PISANO等[6]認為，KCNQ2基因相關腦病患兒大多在出生后1年內發作和緩解，但所有患兒均會發生中重度的發育遲緩，而除KCNQ2基因突變性質影響患兒預后外，早期優化治療、控制驚厥的患兒與其他未采取早期干預措施的患兒相比，也會有更好的預后。本文病例2、3、4、5隨訪至3月齡時驚厥控制較好，無營養不良表現，提示早期優化治療可改善患兒短期預后，長期預后情況仍需進行長期隨訪以明確。

對于新生兒驚厥的治療目前尚無用藥指南。頻發驚厥或驚厥持續狀態首要治療原則是立即控制驚厥。對于明確驚厥原因的新生兒(如窒息、電解質紊亂、低血糖癥、中樞神經系統感染等)，治療方案以治療原發病為主。美國加利福尼亞大學的1項研究收集了6 099例新生兒驚厥病例進行治療效果評估，結果提示，苯巴比妥仍是一線治療藥物，苯妥英鈉是二線治療藥物，左乙拉西坦是三線治療藥物[7]。文獻報道，鈉通道阻滯劑苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平對新生兒驚厥有一定療效，可能是由于電壓門控鈉離子通道和KCNQ2基因編碼的鉀離子通道可形成通道復合物，調整其中的一個通道可以使整個通道復合物的功能發生改變[8-9]。同時有研究表明，奧卡西平為KCNQ2基因突變相關癲癇的有效治療藥物，托吡酯也是單藥治療KCNQ2基因突變相關癲癇的推薦藥物之一[10]。近年來，新型抗驚厥藥物如左乙拉西坦、托吡酯等在新生兒難治性驚厥的治療中發揮了重要作用。本文中所有患兒均為新生兒期發病，1例首選左乙拉西坦，1例首選托吡酯單用患兒取得了較好療效，2例調整用藥為兩種藥物聯合使用(分別為苯巴比妥聯合丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合奧卡西平)后才取得較好療效，1例調整用藥為3種藥物聯合使用(左乙拉西坦聯合托吡酯、丙戊酸鈉)，但仍預后不良。因此，左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸鈉、奧卡西平等抗驚厥藥物在KCNQ2基因突變所致新生兒驚厥的治療中單用或聯用的療效仍需要收集更多的樣本進行持續研究。

當新生兒發生驚厥時，需積極尋找驚厥的病因。分子遺傳學診斷技術對明確新生兒驚厥病因有很大的幫助，不僅有利于診斷，而且對治療及預后有進一步的提示作用。研究證明，KCNQ2為新生兒驚厥最常見的突變基因，為出生后1年內發生驚厥患兒的第3位常見突變基因[11]，所以KCNQ2基因篩查應列入不明原因嬰兒期特別是新生兒驚厥的診斷工作中。在治療方面，苯巴比妥仍是一線治療藥物，若驚厥不能控制或反復發作，可考慮二線治療藥物或新型抗驚厥藥物。