前列腺素E1治療肝硬化腹水伴肝腎綜合征的效果及對(duì)C反應(yīng)蛋白、NO水平的影響

李慧麗 李 勇 牟 倩

山東省德州市中醫(yī)院消化內(nèi)科，山東德州 253000

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）為肝硬化腹水最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率極高。其主要發(fā)病機(jī)制是內(nèi)臟小動(dòng)脈擴(kuò)張，同時(shí)伴體循環(huán)血管阻力下降，腎小血管收縮、腎血流量下降，從而引發(fā)腎灌注不足[1]。高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)是肝硬化腹水發(fā)生的基礎(chǔ)，一氧化氮（nitric oxide，NO）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factors-α ，TNF-α ）等是肝硬化腹水者出現(xiàn)高血流動(dòng)力學(xué)改變的原因，也是機(jī)體主要的炎癥反應(yīng)因子，是導(dǎo)致肝硬化腹水發(fā)生和進(jìn)展為HRS的重要原因[1-2]。目前，HRS仍無(wú)有效治療方案，主要是針對(duì)原發(fā)病給予綜合治療，但效果欠佳，預(yù)后不良，病死率高。本研究通過(guò)觀察前列腺素E1治療肝硬化腹水的臨床療效，探討其對(duì)腎臟血流、機(jī)體炎癥反應(yīng)等方面影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2020年12月德州市中醫(yī)院（我院）收治的肝硬化腹水伴HRS患者80例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為治療組與對(duì)照組，每組各40例。治療組男28例，女12例，平均年齡（48.71±5.61）歲，平均病程（7.95±2.08）年；對(duì)照組男26例，女14例，平均年齡（48.89±6.63）歲，平均病程（8.01±2.12）年，兩組患者年齡、性別、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情、同意、自愿，簽署文件《知情同意書(shū)》。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南（2017）》[3]：①癥狀：肝硬化患者現(xiàn)出現(xiàn)乏力、食欲減退等癥狀或已有癥狀加重，或新發(fā)出現(xiàn)腹脹、少尿、下肢水腫等；②體征：腹壁有靜脈曲張、腹部膨隆、有移動(dòng)性濁音；③影像學(xué)檢查：腹部彩超或CT、MRI支持診斷。（2）符合2015年國(guó)際腹水協(xié)會(huì)制定的HRS標(biāo)準(zhǔn)[4]：①肝硬化腹水診斷明確；②符合急性腎損傷診斷；③停用利尿藥同時(shí)輸注白蛋白（1 g/kg）2 d無(wú)效；④無(wú)休克；⑤近期無(wú)使用腎毒性藥物史；⑥無(wú)蛋白尿、血尿，腎臟超聲正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)所用藥物過(guò)敏者；②合并嚴(yán)重全身系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；③其他原因所致的腎損傷者；④嚴(yán)重精神疾病者；⑤妊娠期患者。

1.2 方法

兩組患者均給予保肝、利尿、白蛋白補(bǔ)充等一般治療，治療組另加用前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10980023，規(guī)格：1 ml∶5 g）20 g+0.9%NS 100 ml靜脈滴注,1次/d，4周為1個(gè)療程。療程結(jié)束隨訪觀察3個(gè)月，觀察近、遠(yuǎn)期療效。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①近期療效評(píng)估：觀察兩組治療前、治療后4周腹水量（B超測(cè)腹水深度徑線）、24 h尿量變化；②肝臟、腎臟功能評(píng)估：觀察兩組治療前、治療后4周谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（spartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、尿微量白蛋白等指標(biāo)變化；③腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：觀察兩組治療前、治療后4周雙側(cè)腎動(dòng)脈內(nèi)徑、腎血流量、脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈主干內(nèi)徑變化。腎血流量=π×雙側(cè)腎動(dòng)脈內(nèi)徑平均值×2×?xí)r間速度積分×心率；④C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及NO含量：觀察兩組治療前、治療后4周CRP、NO水平變化，評(píng)估藥物對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)作用；⑤遠(yuǎn)期療效觀察：隨訪3個(gè)月觀察兩組腹水復(fù)發(fā)及病死率情況，評(píng)估藥物遠(yuǎn)期療效。

1.4 療效判定

臨床療效判斷：依據(jù)《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)（2017）》[5]標(biāo)準(zhǔn)，將其分為顯效、有效和無(wú)效。①顯效：24 h尿量＞1000 ml，B超檢測(cè)腹水量已消失或少量；②有效：24 h尿量為600～1000 ml，B超檢測(cè)腹水量＜50%；③無(wú)效：24 h尿量＜600 ml，B超檢測(cè)腹水量不減少甚至增多。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、治療后4周腹水量（B超測(cè)腹水深度徑線）、尿量比較

兩組治療后4周腹水深度徑線降低（腹水量減少），尿量增加，且治療組腹水深度徑線小于對(duì)照組（腹水量少于對(duì)照組），24 h尿量多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前、治療后4周腹水量（B超測(cè)腹水深度徑線）、尿量比較（±s）

表1 兩組治療前、治療后4周腹水量（B超測(cè)腹水深度徑線）、尿量比較（±s）

注 與治療前比較，aP＜ 0.05

組別 n B超腹水深度徑線（cm） 24 h尿量（ml）治療前 治療后 治療前 治療后治療組 40 10.12±3.28 6.18±2.31a 456.37±58.16 1502.31±215.32a對(duì)照組 40 10.28±3.72 7.38±2.87a 472.31±49.23 1328.19±123.81a t值 0.922 2.060 1.323 4.434 P值 0.359 0.043 0.190 0.000

2.2 兩組治療前、治療后4周肝功能變化比較

兩組治療后4周ALT、AST、TBIL指標(biāo)降低，ALB、PTA指標(biāo)升高，且治療組ALT、AST、TBIL指標(biāo)低于對(duì)照組，ALB、PTA指標(biāo)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前、治療后4周肝功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前、治療后4周肝功能指標(biāo)比較（±s）

注 與治療前比較，aP ＜ 0.05；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；TBIL：總膽紅素；ALB：白蛋白；PTA：凝血酶原活動(dòng)度

組別 n ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 40 149.25±35.24 85.21±18.73a 137.25±25.36 68.26±25.31a 116.21±25.37 83.21±16.25a對(duì)照組 40 152.31±45.42 105.31±18.14a 140.21±23.31 98.32±23.13a 121.32±19.34 99.58±28.72a t值 0.337 4.875 0.543 5.545 1.013 3.138 P值 0.737 0.000 0.588 0.000 0.314 0.002組別 n ALB（g） PTA（%）治療前 治療后 治療前 治療后治療組 40 30.23±6.32 36.35±4.68a 34.61±8.70 39.21±8.20a對(duì)照組 40 30.81±5.92 33.56±4.21a 33.81±8.91 39.21±8.20a t值 0.424 2.803 0.407 5.236 P值 0.673 0.006 0.685 0.000

2.3 兩組治療前、治療后4周腎功能指標(biāo)變化比較

兩組治療后4周BUN、Cr、尿微量白蛋白指標(biāo)降低，且治療組BUN、Cr、尿微量白蛋白指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前、治療后4周腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前、治療后4周腎功能指標(biāo)比較（±s）

注 與治療前比較，aP＜ 0.05；BUN：尿素氮；Cr：肌酐

組別 n BUN（mmol/L） Cr（μmol/L） 尿微量白蛋白（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 40 16.32±3.25 8.31±2.37a 175.32±38.56 102.31±30.23a 123.32±45.03 56.23±28.36a對(duì)照組 40 15.92±4.12 10.23±3.15a 179.15±12.35 128.31±35.78a 125.38±39.79 96.31±30.59a t值 0.485 3.080 0.598 3.511 0.217 6.077 P值 0.631 0.003 0.551 0.001 0.829 0.000

2.4 兩組治療前、治療后4周腎動(dòng)脈內(nèi)徑、腎血流量、脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈主干內(nèi)徑的變化比較

兩組治療后4周腎血流量增加，腎動(dòng)脈內(nèi)徑增寬，門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑變小，且治療組各指標(biāo)變化大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前、治療后4周腎血流量、腎動(dòng)脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑比較（±s）

表4 兩組治療前、治療后4周腎血流量、腎動(dòng)脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑比較（±s）

注 與治療前比較，aP＜ 0.05

組別 n 腎血流量（ml） 腎動(dòng)脈內(nèi)徑（cm） 門靜脈內(nèi)徑（mm） 脾靜脈內(nèi)徑（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組40 245.32±41.30 440.23±65.31a 0.15±0.04 0.46±0.09a 12.81±1.93 10.13±0.97a 11.21±1.23 8.02±0.65a對(duì)照組40 238.56±39.56 321.36±55.78a 0.14±0.03 0.35±0.06a 13.01±1.82 12.27±1.15a 11.45±1.36 9.89±0.95a t值 0.748 8.753 1.265 6.431 0.477 8.996 0.828 10.274 P值 0.457 0.000 0.210 0.000 0.634 0.000 0.410 0.000

2.5 兩組患者治療前、治療后4周CRP、NO含量比較

兩組治療后4周CRP、NO水平明顯下降，且治療組CRP、NO水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前、治療后4周CRP、NO含量比較（±s）

表5 兩組治療前、治療后4周CRP、NO含量比較（±s）

注 與治療前比較，aP＜ 0.05；CRP：C反應(yīng)蛋白；NO：一氧化氮

組別 n CRP（mg/L） NO（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后治療組4021.05±1.92 8.56±2.89a 213.58±35.72 103.25±23.78a對(duì)照組4021.36±1.85 10.38±3.28a215.25±36.27 160.78±31.09a t值 0.735 2.633 0.207 9.296 P值 0.464 0.011 0.836 0.000

2.6 隨訪3個(gè)月觀察結(jié)果

隨訪3個(gè)月，治療組脫落3例，腹水復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率為12.5%，病死1例，病死率為2.5%；對(duì)照組脫落2例，腹水復(fù)發(fā)12例，復(fù)發(fā)率為30.0%，病死3例，病死率為7.5%。治療組復(fù)發(fā)率、病死率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.150、4.800，P=0.002、0.028）。

3 討論

肝硬化是因一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用導(dǎo)致肝臟彌漫性、纖維性病變，慢性進(jìn)展，可并發(fā)腹水、HRS、肝癌等[6]，為臨床治療難題。肝硬化失代償期最常見(jiàn)的并發(fā)癥為腹水，腹水發(fā)生時(shí)體內(nèi)有效循環(huán)血容量不足引發(fā)腎血流量減少，腎血管收縮導(dǎo)致HRS。HRS多發(fā)生于肝硬化腹水晚期，為嚴(yán)重肝功能障礙引發(fā)腎血管收縮導(dǎo)致腎功能衰竭，病死率較高[7]。目前HRS的發(fā)病機(jī)制仍不明確，有相關(guān)研究認(rèn)為，肝硬化引發(fā)的門靜脈高壓、嚴(yán)重腹水伴內(nèi)臟血管擴(kuò)張，從而導(dǎo)致機(jī)體有效循環(huán)血容量減少，腎灌注量減少，腎小球?yàn)V過(guò)功能受損從而誘發(fā)腎功能障礙[6-7]。目前，HRS仍無(wú)有效治療方案，主要是針對(duì)原發(fā)病臨床給予保肝、降酶、白蛋白補(bǔ)充、預(yù)防感染等綜合治療，但效果一般，預(yù)后較差，病死率高。從發(fā)病機(jī)制可以看出，改善肝臟微循環(huán)血供，保護(hù)肝細(xì)胞膜完整性，同時(shí)改善腎臟血流對(duì)肝硬化腹水的發(fā)生可起到預(yù)防或減輕病情的作用。

肝硬化患者體內(nèi)長(zhǎng)期存在肝臟炎性反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的活化及損傷，炎癥因子對(duì)肝硬化腹水的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮了重要作用，促炎/抗炎作用失衡是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)擴(kuò)大、肝細(xì)胞損傷加重的核心環(huán)節(jié)[8]。有效平衡患者炎癥狀態(tài)、增強(qiáng)機(jī)體抗炎能力、抑制促炎因子的活性，可起到優(yōu)化肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、阻止肝硬化進(jìn)展作用[9]。CRP在炎癥反應(yīng)早期即可被檢測(cè)，臨床應(yīng)用較多；NO作為一種信使參與炎癥反應(yīng)，有免疫調(diào)節(jié)及血管舒張等多種功能[8-10]。有研究顯示，肝硬化患者，體內(nèi)NO等相關(guān)血管活性物質(zhì)明顯增加，內(nèi)臟血管擴(kuò)張，內(nèi)臟血流增加和外周血管擴(kuò)張，導(dǎo)致體循環(huán)有效血容量不足，排出減少，引起高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)[11]。門靜脈高壓、水鈉潴留，進(jìn)一步促使并加重肝硬化腹水和HRS的進(jìn)展[12]。

從臨床發(fā)病機(jī)制可以看出，在治療肝硬化的同時(shí)，有效改善肝腎微循環(huán)，保護(hù)肝細(xì)胞膜完整性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)可預(yù)防或減緩肝硬化腹水進(jìn)展。降低血清NO活性，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，有助于恢復(fù)肝腎微循環(huán)，阻斷或逆轉(zhuǎn)HRS發(fā)生[11-13]。

本研究結(jié)果顯示，隨著患者肝腎功能改善、腹水量減少，患者CRP、NO水平也隨之下降，說(shuō)明機(jī)體炎癥反應(yīng)減輕，有助于恢復(fù)肝腎微循環(huán)，促進(jìn)腹水消退。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后隨著患者腹水減少，腎血流量明顯增加。因肝硬化腹水患者機(jī)體存在高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，內(nèi)臟血管擴(kuò)張，體循環(huán)有效容量不足，導(dǎo)致腎臟微循環(huán)障礙，腎血流量減少[12-13]。隨著腎臟微循環(huán)障礙的改善，有效循環(huán)血容量得以增加，腹水減少，說(shuō)明改善腎臟微循環(huán)可促進(jìn)腹水消退。

前列地爾是前列腺素E1脂微球制劑，其可以選擇性擴(kuò)張肝腎血管，有效改善肝腎微循環(huán)，降低血管阻力[14]。有研究表明，前列地爾具有抑制血小板聚集和釋放、降低門靜脈壓力并能抑制白介素-1（IL-1）、IL-6等炎性遞質(zhì)的釋放作用，且作用時(shí)間較長(zhǎng)[14-15]。本研究中，治療組應(yīng)用前列地爾治療HRS在促進(jìn)腹水消退、增加尿量、改善肝腎功能方面明顯均優(yōu)于對(duì)照組（P＜ 0.05）；通過(guò)對(duì)比兩組治療后腎動(dòng)脈內(nèi)徑、腎血流量、脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈主干內(nèi)徑的變化，治療組在改善腎臟血流方面優(yōu)于對(duì)照組（P＜ 0.05）；兩組治療后CRP、NO水平均明顯下降，且治療組下降水平高于對(duì)照組（P＜ 0.05），說(shuō)明治療后機(jī)體炎癥反應(yīng)下降。進(jìn)一步驗(yàn)證前列地爾在改善肝腎臟微循環(huán)、增加腎臟血流、降低機(jī)體炎癥反應(yīng)方面有良好作用。且觀察3個(gè)月仍治療效果良好，說(shuō)明其能有減輕或阻止肝硬化腹水進(jìn)展作用。

本研究旨在通過(guò)藥物療效探討其相關(guān)性，以期達(dá)到早期干預(yù)、早期治療，減少肝腎綜合征的發(fā)生，降低病死率的作用。