中成藥治療慢性乙型肝炎的臨床綜合評價 Δ

睢淑瑩，周一康，楊男 ，胡明 （四川大學華西藥學院，成都 610041）

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的慢性疾病，患者被HBV感染后病毒檢測呈陽性，病程超過半年或發病日期不明確而臨床有持續的慢性肝炎表現，具有病程長、復發率高等特點，治療不佳易發展為肝硬化、肝癌等，嚴重威脅患者生命安全[1]。中國作為病毒性肝炎高發地區，現有慢性HBV感染者約7 000萬例，其中慢性乙型肝炎患者2 000萬～3 000萬例，每年有超過26萬人因感染HBV發展為肝硬化或肝癌而死亡，約占世界HBV感染死亡總人數的37%[2―3]。中成藥在我國慢性乙型肝炎治療中發揮著十分重要的作用?！堵砸倚透窝追乐沃改希?019年版）》指出：慢性乙型肝炎患者的治療應該以最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌和其他并發癥的發生，改善患者生命質量，延長其生存時間為基準；多個抗纖維化中藥方劑對明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用，但尚需多中心隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）進一步明確其療程及長期療效等[4]?！堵砸倚透窝字嗅t診療指南（2018年版）》指出：在抑制HBV復制方面，乙肝清熱解毒沖劑（顆粒、膠囊）等為Ⅰ級a等選擇性推薦藥物；在抗炎保肝方面，當飛利肝寧膠囊、雙虎清肝沖劑、垂盆草制劑等為Ⅰ級a等選擇性推薦藥物；在抗肝纖維化方面，九味肝泰膠囊、復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、鱉甲煎丸、安絡化纖丸等為Ⅰ級a等選擇性推薦藥物[5]。

藥品的臨床綜合評價可以為臨床制定最優治療方案提供多維度依據，凸顯其臨床應用優勢與特色，促進藥品回歸臨床價值，是服務國家藥物政策決策需求、保障臨床基本用藥供應與合理使用的重要技術工具。本研究以臨床常用的治療慢性乙型肝炎的中成藥為研究對象，比較各藥品的臨床綜合價值，以期為治療慢性乙型肝炎中成藥的臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 擬評價藥品文獻篩選

1.1.1 檢索方法 以藥品名稱、“慢性乙型肝炎”“乙型肝炎”為檢索詞構建檢索式，檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、維普、萬方、中國知網等中英文數據庫，全面收集評價治療慢性乙型肝炎的中成藥的臨床研究文獻。檢索時限為2011年1月1日至2021年12月31日。未公開及正在進行的研究通過與專家討論以進行確認，文獻的發表不受語言限制，并盡可能地翻譯所有文獻。

1.1.2 納入與排除標準 根據PICOS要素，本研究的納入標準如下：（1）研究對象（P）——有明確的慢性乙型肝炎診斷標準，如WHO診斷標準、歐洲肝病學會診斷標準、中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會診斷標準等，納入HBV檢測為陽性，病程超過半年或發病日期不明確而臨床有慢性乙型肝炎表現者；（2）干預措施/對照措施（I/C）——待評價的慢性乙型肝炎中成藥單用或聯用化學藥對比其他乙型肝炎中成藥或化學藥，對照組納入片劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑等劑型，不含湯劑、合劑、飲劑及方劑；（3）結局指標（O）——有效率、乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）轉陰率、HBV脫氧核糖核酸（HBV?DNA）轉陰率、肝臟彈性硬度值、不良反應發生率；（4）研究類型（S）——RCT，無論是否采用盲法。本研究的排除標準如下：（1）混雜急性乙型肝炎或甲、丙、丁、戊等其他各型肝炎；（2）合并肝癌，肝性腦病，嚴重的心腦血管、肺、腎、內分泌和造血系統嚴重原發疾病，精神??；（3）不能明確判斷研究對象；（4）兒童、妊娠或哺乳期婦女。

1.1.3 文獻質量評價 對檢索到的文獻根據納入與排除標準篩選后進行質量評價，由2位評價員使用Co‐chrane干預措施系統評價手冊對納入的RCT進行質量評估，對各個維度進行“低風險”“高風險”“風險不清楚”3個選項的判定，若有意見分歧共同討論解決，必要時與第3位評價員討論協商確定。

1.2 納入評價的中成藥藥品

以《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》[6]和《國家基本藥物目錄（2018年版）》[7]中涉及的乙型肝炎相關中成藥為主要研究對象，結合《新編藥物學》（第18版）[8]及慢性乙型肝炎相關的指南[4―5]，共納入15種不分劑型的臨床常用乙型肝炎相關中成藥進行臨床綜合評價，分別為：復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片（膠囊）、安絡化纖丸、鱉甲煎丸、肝爽顆粒、舒肝寧注射液、苦黃注射液（顆粒）、復方益肝靈丸（片、膠囊）、雙虎清肝顆粒、當飛利肝寧片（膠囊）、大黃?蟲丸、九味肝泰膠囊、五酯丸（片、膠囊、顆粒）、垂盆草片（顆粒）、乙肝清熱解毒顆粒（膠囊）。

1.3 評價內容與方法

以國家衛生健康委員會發布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》[9]內容要求為基礎，結合《中成藥臨床綜合評價技術規范》[10]及其他技術指南、規范和文獻中各個維度評價內容和方法，從安全性、有效性、經濟性、適宜性、可及性、創新性6個維度細化中成藥治療慢性乙型肝炎的評價內容。中成藥治療慢性乙型肝炎的評價內容及數據來源見表1。

表1 中成藥治療慢性乙型肝炎的評價內容及數據來源

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索得到中文文獻2 085篇，英文文獻48篇，剔除重復文獻后共計1 879篇文獻，按照納入、排除標準進行篩選及質量評價后，最終納入214篇文獻進行后續分析。

2.2 安全性評價結果

在上市前安全性方面，查閱各藥品說明書，大部分治療慢性乙型肝炎中成藥的不良反應為尚未觀察到或尚不明確，其中復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片（膠囊）、舒肝寧注射液、苦黃注射液（顆粒）、復方益肝靈丸（片、膠囊）、大黃?蟲丸偶見胃不適或者輕微過敏反應。在上市后安全性方面，通過檢索藥智網、國家藥品監督管理局發布的信息及藥源性疾病信息網，結果僅發現2例苦黃注射液致藥物熱的病例[11]。在納入分析的文獻中，報道的主要不良反應包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐及腹瀉，未見嚴重不良反應。其中復方鱉甲軟肝片的不良反應文獻數最多，共15篇；扶正化瘀片（膠囊）和肝爽顆粒的不良反應文獻數均居第2位，文獻各6篇；當飛利肝寧片（膠囊）的不良反應文獻數為1篇。

因中成藥一般不單獨用于治療乙型肝炎，文獻及指南中均提及中成藥與核苷類似物（nucleotide analogues，NAs）或干擾素α類藥物聯用，故本研究以NAs和干擾素α類藥物為中間橋梁進行網狀Meta分析。以NAs為中間橋梁進行網狀Meta分析，共納入42篇文獻，涉及10種藥物治療方案之間不良反應發生率的比較。結果顯示，僅扶正化瘀膠囊+NAs[OR（95%CI）＝0.29（0.13，0.64）]較單用NAs方案的不良反應發生率低（P＜0.05），其余中成藥+NAs與單用NAs比較，不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1。

圖1 各中成藥+NAs與單用NAs方案之間比較不良反應發生率森林圖

各中成藥+NAs方案之間比較，除扶正化瘀膠囊+NAs、復方益肝靈膠囊+NAs方案對比九味肝泰膠囊+NAs方案的不良反應發生率差異有統計學意義（P＜0.05）外，其余各中成藥+NAs方案之間不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見圖2。

圖2 各中成藥+NAs方案之間比較不良反應發生率聯賽表[OR（95%%CI）]

以干擾素α類藥物為中間橋梁進行網狀Meta分析，共納入6篇文獻，涉及4種藥物[安絡化纖丸、當飛利肝寧片（膠囊）、復方鱉甲軟肝片、肝爽顆粒]治療方案之間不良反應發生率的比較。結果顯示，各中成藥+干擾素α類藥物與單用干擾素α類藥物方案之間比較，以及各中成藥+干擾素α類藥物方案之間比較，不良反應發生率差異均無統計學意義（P＞0.05），圖略。

2.3 有效性評價結果

納入評價的15種中成藥均在藥品說明書功能主治中提及治療肝炎、肝纖維化、肝硬化或乙型肝炎，其中6種中成藥在功能主治中明確提及治療乙型肝炎的療效，分別為當飛利肝寧片（膠囊）、安絡化纖丸、鱉甲煎丸、肝爽顆粒、舒肝寧注射液、復方益肝靈膠囊。

2.3.1 有效率 因以有效率為結局指標的干擾素α類藥物的文獻量過少，故僅以NAs為中間橋梁進行網狀Meta分析，共納入61篇文獻，涉及14種藥物治療方案之間有效率的比較。結果顯示，除垂盆草片（顆粒）+NAs與單用NAs比較有效率差異無統計學意義（P＞0.05）外，其余中成藥+NAs有效率均優于單用NAs（P＜0.05），見圖3。各中成藥+NAs方案之間比較，有效率差異均無統計學意義（P＞0.05），圖略。

圖3 各中成藥+NAs與單用NAs方案之間比較總有效率森林圖

2.3.2 HBeAg轉陰率 以NAs為中間橋梁進行網狀Meta分析，共納入56篇文獻，涉及11種藥物治療方案之間HBeAg轉陰率的比較。結果顯示，安絡化纖丸+NAs[OR（95%CI）＝2.00（1.50，2.50）]、鱉甲煎丸+NAs[OR（95%CI）＝2.10（1.30，3.50）]、扶正化瘀膠囊+NAs[OR（95%CI）＝1.80（1.40，2.40）]、復方鱉甲軟肝片+NAs[OR（95%CI）＝2.20（1.70，2.90）]、肝爽顆粒+NAs[OR（95%CI）＝3.70（1.10，13.00）]、雙虎清肝顆粒+NAs[OR（95%CI）＝1.80（1.30，2.50）]與單用NAs比較，HBeAg轉陰率差異均有統計學意義（P＜0.05），均能促進HBeAg轉陰，見圖4。各中成藥+NAs方案之間比較，HBeAg轉陰率差異均無統計學意義（P＞0.05），圖略。

圖4 各中成藥+NAs與單用NAs方案之間比較HBeAg轉陰率森林圖

以干擾素α類藥物為中間橋梁進行網狀Meta分析，共納入6篇文獻，涉及4種藥物[當飛利肝寧片（膠囊）、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、肝爽顆粒]治療方案之間HBeAg轉陰率的比較。結果顯示，當飛利肝寧片（膠囊）+干擾素α類藥物[OR（95%CI）＝3.79（1.36，10.68）]、扶正化瘀膠囊+干擾素α類藥物[OR＝3.47，95%CI（1.25，10.3）]與單用干擾素α類藥物比較，HBeAg轉陰率差異均有統計學意義（P＜0.05），均能促進HBeAg轉陰，圖略。各中成藥+干擾素α類藥物方案之間比較，HBeAg轉陰率差異無統計學意義（P＞0.05），圖略。

2.3.3 HBV?DNA轉陰率 以NAs為中間橋梁進行網狀Meta分析，共納入112篇文獻，涉及12種藥物治療方案之間HBV?DNA轉陰率的比較。結果顯示，安絡化纖丸+NAs[OR（95%CI）＝1.90（1.40，2.70）]、鱉甲煎丸+NAs[OR（95%CI）＝3.50（1.90，6.70）]、扶正化瘀膠囊+NAs[OR（95%CI）＝2.20（1.70，2.90）]、復方鱉甲軟肝片+NAs[OR（95%CI）＝2.70（2.10，3.60）]與單用NAs比較，HBV?DNA轉陰率差異均有統計學意義（P＜0.05），均能促進HBV?DNA轉陰，見圖5。各中成藥+NAs方案之間比較，除當飛利肝寧片（膠囊）+NAs對比鱉甲煎丸+NAs方案[OR（95%CI）＝0.41（0.17，0.94）]和復方鱉甲軟肝片+NAs方案[OR（95%CI）＝1.87（1.02，3.47）]，HBV?DNA轉陰率差異有統計學意義（P＜0.05）外，其余各中成藥+NAs方案之間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見圖6。

圖5 各中成藥+NAs與單用NAs方案之間比較HBV?DNA轉陰率森林圖

圖6 各中成藥+NAs方案之間比較HBV?DNA轉陰率聯賽表[OR（95%%CI）]

以干擾素α類藥物為中間橋梁進行網狀Meta分析，共納入6篇文獻，涉及4種藥物[當飛利肝寧片（膠囊）、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、肝爽顆粒]治療方案之間HBV?DNA轉陰率的比較。結果顯示，當飛利肝寧片（膠囊）+干擾素α類藥物[OR（95%CI）＝4.48（1.35，15.44）]、扶正化瘀膠囊+干擾素α類藥物[OR（95%CI）＝4.17（1.25，14.84）]與單用干擾素 α 類藥物比較，HBV?DNA轉陰率差異均有統計學意義（P＜0.05），均能促進HBV?DNA轉陰，圖略。各中成藥+干擾素α類藥物方案之間比較，HBV?DNA轉陰率差異均無統計學意義（P＞0.05），圖略。

2.3.4 肝臟彈性硬度值 因以肝臟彈性硬度值為結局指標的干擾素α類藥物的文獻量過少，故僅以NAs為中間橋梁進行網狀Meta分析，共納入54篇文獻，涉及6種藥物[安絡化纖丸、鱉甲煎丸、當飛利肝寧片（膠囊）、扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、肝爽顆粒]治療方案之間肝臟彈性硬度值的比較。結果顯示，僅鱉甲煎丸+NAs與單用NAs比較，肝臟彈性硬度值差異無統計學意義（P＞0.05），其余方案與單用NAs比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），均能顯著降低肝臟彈性硬度，圖略。各中成藥+NAs治療方案之間比較，除當飛利肝寧片（膠囊）+NAs與肝爽顆粒+NAs治療方案的肝臟彈性硬度值差異無統計學意義（P＞0.05）外，當飛利肝寧片（膠囊）+NAs治療方案效果優于其余各中成藥+NAs治療方案（P＜0.05），見圖7。

圖7 各中成藥+NAs方案之間比較肝臟彈性硬度值聯賽表[OR（95%%CI）]

2.4 經濟性評價結果

由于網狀Meta分析有效性結果差異無統計學意義（P＞0.05），故采用最小成本分析來反映經濟性結果?；诰W狀Meta分析結果得到加權療程結合日均中位價，從而計算出15種中成藥+NAs（日均中位價9.41元）每個療程的成本。其中成本最低的為乙肝清熱解毒顆粒，成本最高的為舒肝寧注射液。結果見表2。

表2 慢性乙型肝炎中成藥最小成本分析

2.5 適宜性評價結果

檢索藥智網和國家藥品監督管理局網站上納入評價的15種中成藥的適宜性信息，結果顯示，藥品劑型多為膠囊劑、片劑和顆粒劑。在給藥方式方面，除苦黃注射液和舒肝寧注射液外，大部分僅需要口服或開水沖服，較為便利。在儲存條件方面，大部分慢性乙型肝炎中成藥僅需要密封保存，部分需要置于陰涼干燥處且控制溫度在20 ℃以下或30 ℃以下，如扶正化瘀片（膠囊）等。大部分口服制劑相較于注射劑及一些需要嚴格控制儲藏溫度的同類型產品而言適宜性更優。

2.6 可及性評價結果

在藥品價格方面，通過國家藥品監督管理局及藥智網查詢納入評價的15種中成藥2020年的分劑型規格的中標價，并根據藥品說明書信息計算限定日劑量值，進而計算日均中位價并由高到低排序，其中舒肝寧注射液的日均費用最高（247.80元），復方益肝靈片的日均費用最低（2.89元）。

在可負擔性方面，所有藥品均以90 d為1個療程，結合藥品日均價計算療程費用，以國家統計局2020年城鎮單位就業人員平均工資（97 379元）計算得出其日均工資為266.79元，進而得到各藥品療程費用需要日均工資負擔天數，結果見表3。其中舒肝寧注射液需要日均工資負擔天數最多（83.59 d），復方益肝靈片需要日均工資負擔天數最少（0.97 d）。

表3 慢性乙型肝炎中成藥藥品費用及負擔情況

在可獲得性方面，通過查詢納入評價的15種慢性乙型肝炎中成藥在2家三級甲等醫院是否配備。結果顯示，納入研究的15種中成藥中僅復方鱉甲軟肝片、當飛利肝寧膠囊、五酯顆粒3種藥品在2家醫院均有配備；扶正化瘀片（膠囊）、肝爽顆粒、九味肝泰膠囊、乙肝清熱解毒顆粒、舒肝寧注射液及鱉甲煎丸在2家醫院均未配備。

2.7 創新性評價結果

在產業創新性方面，納入研究的15種中成藥均為國產藥品，所有品種均具有較為長期的中醫藥理論基礎，產業創新性良好。查詢國家藥品監督管理局官網和藥智網獲得各品種廠家信息，從藥品生產企業數量統計上來看，垂盆草片（顆粒）生產企業數最多（16家），產業覆蓋面更廣，藥品競爭最激烈；另有9種中成藥均只有1家生產企業生產。

在中藥保護品種及專利情況方面，通過瀏覽國家知識產權局及藥智網，匯總各藥品目前已申請完成并授權的有效專利及是否在中藥保護品種范疇。結果顯示，在納入研究的15種中成藥中，僅有扶正化瘀片（膠囊）和安絡化纖丸為中藥保護品種；共有9種中成藥納入專利范疇，有效專利數共計20項。其中，專利數較多的為扶正化瘀片（膠囊）和五酯丸（片、膠囊、顆粒），分別為6、5項；當飛利肝寧片（膠囊）有2項有效專利，且均為發明專利。一半以上納入研究的中成藥均有相關授權且在有效專利期內，因此慢性乙型肝炎相關中成藥一定程度上均具有開發創新療效和用途的潛力。

在中藥理論基礎及人用藥經驗方面，納入研究的15種中成藥各自的主要成分均符合中醫診療理論要求，具有清利濕熱、益肝退黃、活血利濕等功效。通過瀏覽國家知識產權局及藥智網，匯總各藥品批準上市時間及目前已申請完成的臨床試驗情況。結果顯示，納入研究的15種中成藥最早（1995年）批準上市的藥品為當飛利肝寧片（膠囊），其他中成藥最晚批準上市時間為2011年，在市場上積累了較為充分的用藥數據和經驗。同時對藥品慢性乙型肝炎相關臨床試驗統計分析顯示，有6種藥品注冊過慢性乙型肝炎相關臨床試驗。因此慢性乙型肝炎相關中成藥一定程度上均具有較為充分的中藥理論基礎和人用藥經驗。

3 討論

本研究通過對15種藥品安全性、有效性、經濟性、適宜性、可及性、創新性6個維度進行臨床綜合評價，結果顯示，扶正化瘀膠囊+NAs、復方益肝靈膠囊+NAs方案較九味肝泰膠囊+NAs方案不良反應發生率更低，安全性更高。當飛利肝寧片（膠囊）+NAs方案較其余聯用方案更能降低肝臟彈性硬度值，有效性更好。療效無差異的情況下，成本較低的乙肝清熱解毒顆粒、五酯膠囊、復方益肝靈丸（片、膠囊）+NAs方案的經濟性更好，后兩者的經濟性與其可負擔性基本一致，相對來說乙肝清熱解毒顆粒可負擔性未表現出明顯優勢，但經濟性更好。對于安全性與有效性無明顯差異的慢性乙型肝炎中成藥，更推薦劑型更加安全的口服劑型，大部分藥品如當飛利肝寧膠囊儲存及服用便利，適宜性較注射劑等同類型產品更宜推薦。慢性乙型肝炎治療中成藥中，專利數最多且為中藥保護品種的扶正化瘀片（膠囊）創新性較為突出。從綜合價值來看，五酯膠囊、垂盆草顆粒、復方益肝靈片、大黃?蟲丸、當飛利肝寧膠囊在各維度表現均較好，舒肝寧注射液和苦黃注射液在經濟性、適宜性及可及性方面表現一般，九味肝泰膠囊在安全性、可及性及創新性方面表現一般，雙虎清肝顆粒在經濟性、可及性及創新性方面表現一般，復方鱉甲軟肝片在經濟性方面表現一般。

通過既往文獻、國內外相關網站數據收集及網狀Meta分析發現，國內慢性乙型肝炎相關的中成藥品種和數量繁多，但是中成藥的不良反應報道及藥品說明書上的配伍禁忌均相對較少，需要在今后的研究中更加關注。在有效性評價方面，大部分中成藥無論是聯合NAs還是干擾素α類藥物均在療效上無顯著差異，可能的原因是大部分中成藥均無國外文獻數據支撐，國內文獻質量較低，且實驗數據設計的樣本量不足。因此，對中成藥的臨床綜合評價，還有待更多基于真實世界數據的療效和安全性評價研究提供證據支持。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究主要采用傳統衛生技術評估方法，尚需進一步開展真實世界研究；（2）由于本研究評價的藥物均為中成藥，納入的文獻多為國內文獻，國外文獻較少，文獻整體質量較低，可能存在一定的發表偏倚；（3）本研究納入的文獻均為公開發表的文獻，未納入灰色文獻，可能存在一定的發表偏倚；（4）由于慢性乙型肝炎中成藥過于繁多，即使是通過指南和市場篩選出的藥物也僅僅是臨床治療中的一部分藥物，可再進一步擴大范圍。此外，由于各個RCT中納入患者特征的測量標準不一致，會使得患者人群之間存在差異，也存在著混雜偏倚的風險。未來還需對本研究的數據進行不斷更新，并深入挖掘真實世界相關的慢性乙型肝炎中成藥的研究數據，以完善結果，為臨床及政策決策提供全面、實時的循證支持。

綜上所述，通過對治療慢性乙型肝炎的中成藥進行綜合評價，五酯膠囊、垂盆草顆粒、復方益肝靈片、大黃?蟲丸、當飛利肝寧膠囊具有較高的臨床綜合價值，建議可直接轉化為基本臨床用藥管理的相關政策結果。