抗腫瘤藥品的限制支付范圍與說明書適用范圍的差異分析

趙德華，龍小慶，王繼生，范紅英，劉 陽[綿陽市第三人民醫(yī)院（四川省精神衛(wèi)生中心）臨床藥學(xué)科，四川 綿陽 621000]

惡性腫瘤已經(jīng)成為危害人類生命健康的主要因素之一，而抗腫瘤藥品作為腫瘤治療的一種重要手段，得到了較為廣泛的臨床應(yīng)用，有效提升了患者的生活質(zhì)量并延長了患者的生存時間，但高昂的藥費(fèi)也顯著增加了腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1―2]。為提高抗腫瘤藥品的可及性，切實(shí)減輕腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，國家將大部分抗腫瘤藥品納入了《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（以下簡稱《醫(yī)保藥品目錄》）[3]。為了提高醫(yī)保基金的使用效益，確保醫(yī)保基金使用安全，《醫(yī)保藥品目錄》對目錄中的部分藥品進(jìn)行了支付范圍限制[4―5]。在限制支付范圍內(nèi)的藥品，醫(yī)保基金予以支付；不在支付范圍內(nèi)的藥品，醫(yī)保基金將不予以支付。藥品的限制支付范圍主要包括限險種（生育保險、工傷保險）、限適應(yīng)證、限二線治療、限特定人群等。

限制支付范圍是評審專家參考國內(nèi)外醫(yī)保藥品管理經(jīng)驗、臨床診療指南、藥品說明書等技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)對部分價格昂貴、易濫用或存在安全隱患的藥品進(jìn)行醫(yī)保支付限制。藥品說明書適用范圍是國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的疾病治療范圍以及用法用量。兩者的確立都是基于相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但大多數(shù)藥品的限制支付范圍僅在說明書適用范圍中選取一部分進(jìn)行支付，而另一小部分藥品的限制支付范圍則來自于臨床診療指南或?qū)＜夜沧R[6―20]。藥品上市后，會陸續(xù)進(jìn)行其他適應(yīng)證的臨床研究，故說明書和臨床診療指南的適用范圍會不斷更新，但大多數(shù)情況下，限制支付范圍的更新會滯后于說明書和臨床診療指南。本文對抗腫瘤藥品的限制支付范圍與說明書適用范圍之間的差異進(jìn)行對比分析，并對限制支付范圍進(jìn)行解讀，以更好地貫徹執(zhí)行醫(yī)保政策。同時，本文提出限制支付范圍目前存在的問題和建議，以期引起相關(guān)部門的重視，持續(xù)優(yōu)化藥品的限制支付范圍。

1 資料與方法

1.1 研究資料

以2022年版《醫(yī)保藥品目錄》收錄的抗腫瘤藥品為分析資料，歸納整理相關(guān)藥品的限制支付范圍、說明書適用范圍以及腫瘤診療指南的相關(guān)推薦。

1.2 數(shù)據(jù)提取

建立數(shù)據(jù)提取表格，由2位研究者依據(jù)表格獨(dú)立提取藥品的名稱、劑型、報銷類別、限制支付范圍以及說明書適用范圍。雙人交叉核對提取結(jié)果，如遇分歧，由第3位研究者協(xié)助解決。

1.3 分析方法

2位研究者獨(dú)立對比分析抗腫瘤藥品的限制支付范圍與說明書適用范圍，對比兩者治療疾病類型，特殊人群要求，給藥方式，用藥療程，一線用藥、二線或多線用藥等情況的一致性。若兩者之間存在差異，則探討差異部分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要包括中華醫(yī)學(xué)會、中國臨床腫瘤學(xué)會以及國家衛(wèi)生健康委員會頒布的腫瘤診療指南。雙人交叉核對結(jié)果，如遇分歧，由第3位研究者協(xié)助解決分歧。最后，依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和指南，對藥品的限制支付范圍進(jìn)行解讀。

2 結(jié)果

2.1 限制支付范圍類別

2022年版《醫(yī)保藥品目錄》中，118個抗腫瘤藥品具有限制支付范圍，包括西藥24個、中成藥25個、國家談判藥品（西藥）（后文簡稱“國談西藥”）64個、國家談判藥品（中成藥）（后文簡稱“國談中成藥”）4個、競價藥品1個。限制支付范圍類別主要包括限基因檢測結(jié)果、限適應(yīng)證、限二線及以上治療、限支付療程、限專科醫(yī)師處方、限醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級等。限制支付范圍類型及相應(yīng)藥品見表1。

表1 抗腫瘤藥品醫(yī)保限制支付范圍類型

2.2 限制支付范圍與說明書之間的差異對比

限制支付范圍與說明書適用范圍的差異對比情況見表2。由表2可知，限制支付范圍與說明書不一致的43個藥品中，說明書適用范圍大于支付范圍的藥品有31個，含所有西藥、國談藥品和部分中成藥；說明書適用范圍小于支付范圍的藥品有4個，均為中成藥；說明書適用范圍與支付范圍描述差異較大，無法直接比較的藥品有8個，均為中成藥；對于說明書超出支付范圍的藥品，7個有腫瘤診療指南推薦，指南推薦在使用枸櫞酸伊沙佐米和來那度胺時，需要進(jìn)行療效評估，但未對醫(yī)師處方及聯(lián)合用藥進(jìn)行限制；其余22個藥品均無相關(guān)指南推薦。對于說明書適用范圍小于支付范圍以及兩者差別較大無法直接比較的藥品，均缺乏相應(yīng)的指南推薦。

表2 限制支付范圍與說明書適用范圍的差異對比

抗腫瘤藥品限制支付范圍與說明書適用范圍的差異分布圖見圖1。從圖1中可以看出，43個藥品的限制支付范圍與說明書不一致，包括西藥11個、中成藥24個、國談西藥5個、國談中成藥3個。75個藥品的限制支付范圍與說明書一致，其中西藥13個、中成藥1個、國談西藥59個、國談中成藥1個、競價藥品1個。在具有限制支付范圍的抗腫瘤藥品中，國談西藥占比較高，但92%的國談西藥支付范圍與說明書一致；然而對于西藥、中成藥和國談中成藥而言，支付范圍與說明書一致的藥品占比僅分別為54%、4%和25%；1個競價藥品有限制支付范圍并與說明書保持一致。

圖1 抗腫瘤藥品限制支付范圍與說明書適用范圍的差異分布圖

2.3 抗腫瘤藥品醫(yī)保限制支付范圍解讀

2.3.1 限二線及以上治療 26個藥品限二線及以上治療。按照相關(guān)腫瘤指南凡例規(guī)定，二線藥品支付時應(yīng)有使用一線藥品無效或不能耐受的證據(jù)，但凡例并未對一線藥品進(jìn)行定義。根據(jù)相關(guān)腫瘤診療指南推薦，一線、二線、三線及以上治療為全身系統(tǒng)治療，主要針對不能手術(shù)的局部晚期或晚期腫瘤[6―8]。但對于某些腫瘤來說，一線、二線、三線治療并不僅僅針對不能手術(shù)的局部晚期或晚期腫瘤。如卵巢癌，一線化療包括Ⅰ～Ⅳ期術(shù)后輔助化療和新輔助化療[9]；再如血液系統(tǒng)腫瘤的一線、二線、三線治療則與腫瘤分期無關(guān)[10]。一線治療為腫瘤患者全身系統(tǒng)治療的首輪治療，二線治療是一線治療失敗或不能耐受一線治療后的治療，三線治療則以此類推。在腫瘤治療中，部分方案既可以用于一線也可以用于二線治療。如晚期結(jié)直腸癌，F(xiàn)OLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）方案既可用于一線治療也可用于二線治療[6]。但部分藥品只推薦用于二線治療或三線治療。如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，瑞戈非尼和呋喹替尼推薦用于三線治療[6]。此外，同一藥品在不同腫瘤治療中，其推薦也可能不同。如瑞戈非尼，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤中，推薦將其用于三線治療[6，11]；而在肝細(xì)胞癌中，推薦將其用于二線治療[12]。

2.3.2 限適應(yīng)證 （1）限局部晚期、晚期及轉(zhuǎn)移性腫瘤。61個藥品限局部晚期、晚期及轉(zhuǎn)移性腫瘤。關(guān)于腫瘤分期，國內(nèi)外有多種分期方案，大多數(shù)腫瘤都采用TNM分期（tumor node metastasis classification），如結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、NSCLC、前列腺癌、乳腺癌、腎癌、頭頸部腫瘤、惡性黑色素瘤等[7―8，13―16]。但部分腫瘤采用了其他分期方案，如肝癌采用中國肝癌分期[12]；宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤常采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[9，17―18]；血液系統(tǒng)腫瘤則采用各自的分期系統(tǒng)[10]。根據(jù)腫瘤大小，浸潤程度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素，可將腫瘤分為Ⅰ～Ⅳ期。對于早期、中期、局部晚期和晚期與Ⅰ～Ⅳ期的對應(yīng)關(guān)系，不同腫瘤的對應(yīng)關(guān)系不盡相同。如NSCLC，局部晚期為Ⅲ期，晚期為Ⅳ期[7]；而對于鼻咽癌，局部晚期為Ⅲ～ⅣA期，晚期為ⅣB期[8]。轉(zhuǎn)移性腫瘤則表明腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為Ⅳ期。

（2）限全身系統(tǒng)治療。3個藥品限既往接受過全身系統(tǒng)治療的患者，1個藥品限既往未接受過全身系統(tǒng)治療的患者。腫瘤治療主要包括手術(shù)（含介入治療）、放療及藥物治療，藥物治療包含化療、分子靶向治療、免疫治療及激素調(diào)節(jié)治療。其中手術(shù)和放療為局部治療，藥物治療為全身系統(tǒng)治療。對于新輔助治療和輔助治療，術(shù)前進(jìn)行的治療為新輔助治療，術(shù)后進(jìn)行的治療為輔助治療。

2.3.3 限基因檢測結(jié)果 37個藥品的支付需提供基因檢測結(jié)果，部分藥品限相關(guān)基因檢測結(jié)果呈陽性，主要包括分子靶向藥。部分藥品限相關(guān)基因檢測結(jié)果呈陰性，包括西妥昔單抗和部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑。部分藥品要求檢測2種及以上基因，并要求一種基因檢測結(jié)果呈陰性，一種基因檢測結(jié)果呈陽性。如阿貝西利，要求激素受體陽性，同時要求HER2基因檢測結(jié)果呈陰性。同一藥品在不同類型腫瘤中，其支付范圍可能不同。如替雷利珠單抗，在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、鱗狀NSCLC和肝癌中，其支付不要求行基因檢測；但在尿路上皮癌中要求PD-L1基因高表達(dá)；而在非鱗狀NSCLC中則要求EGFR和ALK基因檢測結(jié)果呈陰性。

2.3.4 限醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級 6個藥品限醫(yī)療機(jī)構(gòu)等級，均為中藥注射劑。這6個藥品只有在二級及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用時，醫(yī)保基金才予以支付。其原因可能是這6個藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率較高且較為嚴(yán)重，故建議在二級及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，以保障患者的用藥安全。

2.3.5 其他 2個藥品限支付療程，其中曲妥珠單抗在早期乳腺癌中支付不超過12個月，帕妥珠單抗支付不超過12個月。上述2個藥品的支付療程限定與相關(guān)腫瘤診療指南推薦的療程一致[3，16，19]。對于卡非佐米、來那度胺和枸櫞酸伊沙佐米，需要三級醫(yī)院血液專科或血液專科醫(yī)院醫(yī)師處方，同時需要每2個療程提供1次治療有效的證據(jù)，醫(yī)保才予以支付。若來那度胺和枸櫞酸伊沙佐米聯(lián)用，醫(yī)保基金只支付其中1種藥品。

3 討論及建議

醫(yī)保限制支付范圍在一定程度上防范了因不合理用藥和過度用藥造成的醫(yī)保基金損失，但在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中也暴露了一些問題。一是限制支付范圍與說明書和診療指南推薦的適用范圍存在差異，導(dǎo)致一部分患者按照說明書和診療指南推薦用藥，但醫(yī)保基金卻不予支付，降低了藥品的可及性，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如奧希替尼，說明書和NSCLC診療指南均推薦其可用于NSCLC患者的術(shù)后輔助靶向治療[7]，但醫(yī)保卻不予以支付。二是限制支付范圍的描述較為簡潔，導(dǎo)致臨床和醫(yī)保人員不能準(zhǔn)確理解限制支付范圍的含義，如限制支付范圍中的一線、二線用藥以及早期、晚期、局部晚期和晚期腫瘤。

導(dǎo)致限制支付范圍與藥品說明書適用范圍不一致的原因主要是藥品說明書在不斷更新，且更新速度較快，尤其是對于新上市的藥品。但藥品限制支付范圍的更新卻較為緩慢，往往較為滯后。為了使限制支付范圍更加接近臨床實(shí)際，國家醫(yī)療保障局積極探索完善醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)，于2022年發(fā)布了《國家醫(yī)保局辦公室關(guān)于開展醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)試點(diǎn)工作的通知》。各省（區(qū)、市）根據(jù)文件要求將部分藥品納入醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)試點(diǎn)范圍。對于納入范圍的藥品，醫(yī)保基金按照說明書支付。根據(jù)2022年醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作方案規(guī)定，評審專家評定新進(jìn)目錄藥品的醫(yī)保支付范圍時，醫(yī)保支付范圍原則上應(yīng)與說明書保持一致，因此對未來新進(jìn)目錄的藥品，其限制支付范圍將與藥品說明書保持一致。但對于已經(jīng)進(jìn)入目錄的藥品，為了使限制支付范圍與藥品說明書保持一致，可以擴(kuò)大醫(yī)保藥品支付標(biāo)準(zhǔn)試點(diǎn)范圍，同時也可以根據(jù)藥品說明書的更新情況來及時動態(tài)更新藥品的限制支付范圍。

綜上所述，36%抗腫瘤藥品的限制支付范圍與說明書不一致，其中大多數(shù)是西藥和中成藥。部分藥品的限制支付范圍描述較為簡潔，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的解釋，導(dǎo)致理解上存在爭議。故建議醫(yī)保部門應(yīng)按照臨床用藥實(shí)際，參考高質(zhì)量的臨床診療指南推薦，逐步擴(kuò)大藥品的支付范圍，從而達(dá)到提高藥品可及性、切實(shí)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的目的。此外，在設(shè)置限制支付范圍時，應(yīng)盡可能準(zhǔn)確和詳細(xì)，必要時應(yīng)對限制支付范圍進(jìn)行統(tǒng)一的解讀，同時可借鑒臨床診療指南的模式在文后附限定支付范圍制定的參考文獻(xiàn)，以有利于體現(xiàn)每一條限定支付范圍制定的科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性，從而確保藥品醫(yī)保政策的正確執(zhí)行。