中國急性缺血性卒中人群藥物經濟學研究的系統評價 Δ

王琳，陳在余 （中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 211198）

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是指突然發生的腦組織局部供血動脈血流灌注減少或血流完全中斷，停止供血、供氧、供糖等，使該局部腦組織崩解破壞的腦血管類疾病[1]。《2022中國衛生健康統計年鑒》數據顯示，2021年我國城市居民腦血管病的病死率為21.71%，農村居民腦血管病的病死率為23.62%[2]，這意味著每5位因疾病死亡的人中至少有2位死于腦卒中。《中國腦卒中防治指導規范（2021年版）》指出，腦卒中已經成為我國第一大死因，而AIS是最常見的腦卒中類型，占我國腦卒中發病例數的69.6%～70.8%[3]。

目前針對AIS的主要治療措施有：（1）恢復缺血區血流，改善腦血循環，具體治療方案包括靜脈溶栓、血管內介入治療等；（2）抑制缺血損傷導致的病理生理級聯反應，即神經保護治療[4]。其中，靜脈溶栓治療是目前最主要的恢復血流的措施，其治療藥物包括重組人組織型纖溶酶原激活劑（如阿替普酶）、尿激酶型纖溶酶原激活劑（如尿激酶）和阿替普酶類似物（如替耐普酶）；血管內介入治療包括血管內機械取栓、動脈溶栓、血管成形術等；神經保護治療是采用鈣離子通道阻滯劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑等進行的治療。

為給AIS患者選擇最為恰當的治療方案，除了從有效性和安全性進行評價以外，還需要關注該類方案的經濟性。筆者通過梳理相關經濟性評價文獻發現，目前國內外AIS相關的藥物經濟學研究大多使用的是模型法，其模型中的健康狀態根據改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分進行了不同的劃分，而不同的健康狀態劃分情況會導致產生不同的模型結構，從而對最終的經濟性評價結果產生影響。鑒于此，本文匯總了2014年（因相關研究從該年度開始逐漸增多）以來國內外基于中國人群的AIS藥物經濟學評價研究，從基本信息、模型信息和結果指標3個方面進行了梳理，并且依據2022年衛生經濟學評價報告標準共識（consolidated health economic evaluation reporting standards 2022，CHEERS 2022）清單對納入文獻的質量進行了評估，以期為今后AIS治療領域藥物經濟學評價的開展提供建議和參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）研究類型為基于模型法進行的AIS藥物經濟學評價；（2）研究對象為AIS患者；（3）干預措施與對照選擇不限；（4）納入研究的結局指標包括質量調整生命年（quality adjusted life year，QALY）和（或）增量成本?效果比（incremental cost?effectiveness ratio，ICER）。

本研究的排除標準為：（1）非中、英文文獻；（2）摘要、綜述及原文不可獲得的文獻；（3）基于非中國人群進行的研究；（4）僅測算了成本的文獻；（5）未報道結局指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed、Embase、the Cochrane Library、ScienceDi‐rect、Web of Science數據庫，檢索時限均為2014年1月－2022年2月。根據不同文獻數據庫檢索式的特點制定相應的檢索策略。中文檢索詞為“缺血性卒中”“腦梗死”“缺血性腦卒中”“缺血性中風”“最小成本”“成本效果”“成本效用”“成本效益”“經濟學評價”；英文檢索詞 為“acute ischemic stroke”“cerebral infarction”“cost?effectiveness”“cost?utility”“cost?benefit”“economic evaluation”“model”“China”。

1.3 文獻篩選與資料提取

篩選文獻時，首先通過閱讀標題和摘要進行初篩，然后進行全文閱讀進行終篩，確定最終納入系統評價的文獻。由2位工作人員獨立對文獻進行篩選并交叉核對。資料提取的內容主要包括：（1）研究的基本信息（研究角度、研究對象、干預措施）；（2）模型的基本信息[模型結構、研究時限、循環周期、模型參數（臨床效果指標、轉移概率、效用值、成本）]；（3）研究結果（基礎分析結果、敏感性分析結果）。

1.4 質量評價

按照CHEERS 2022清單[5]對納入文獻的質量進行評價。評價內容包含了7個部分共計28個條目。根據評價條目一一判斷，若報告了該條目信息則填寫“已報告”，未報告該條目信息則填寫“未報告”；若某個條目不適用于現有研究，則填寫“不適用”。已報告率（“已報告”所占百分比）越高，表示文獻質量越高。

1.5 統計學方法

采用描述性分析方法，對研究結果進行分類匯總及分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程、結果與納入文獻的基本特征

初步檢索出中英文文獻共計240篇，根據系統評價篩選文獻的步驟（圖1），經去除重復文獻、閱讀標題和摘要初篩、閱讀全文后復篩，最終納入12篇文獻進行分析[6―17]，其中英文文獻 7 篇[11―17]、中文文獻 5 篇[6―10]；采用決策樹聯合馬爾可夫（Markov）模型的有9篇[6―9，11―13，15―16]，單獨使用Markov 模型的有3 篇[10，14，17]。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖 1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的質量評價結果

在納入的12篇文獻中，6篇“已報告”的條目占比大于70%，5篇“已報告”的條目占比為60%～70%，1篇“已報告”的條目占比僅為50%左右。在28個評價條目中，已報告率達到100%的有16個（分別為標題、背景和目的、研究背景與地點、研究角度、研究時限、貼現率、健康結果的選擇、效果的測量、基于偏好的結果的測量、測量資源和成本、模型選擇、不確定性分析、研究參數、主要研究結果、不確定性分析結果、研究局限性），已報告率為0（未報告率為100%）的有4個（分別為衛生經濟方案的設計、情境分析、研究相關人群的參與、利益相關者影響），詳見圖2。在基金資助、利益沖突這2個條目上，中英文文獻呈現出了較大的差異：英文文獻普遍報告了這2個條目，但中文文獻普遍缺乏這2個條目的報告。5篇[8，10，15—17]文獻（42%）的摘要內容不夠完善，普遍缺乏對貼現率、貨幣年限和研究時限的報告；7 篇[6—7，9，11，15—17]文獻（58%）描述目標人群的信息不夠完整；4篇[6—7，10—11]文獻（33%）未對選擇對照組干預措施的原因進行說明；2篇[6，9]文獻（17%）未描述貨幣、價格日期和換算內容；4篇[6—8，10]文獻（33%）未描述統計學方法；10 篇[6—14，17]文獻（83%）描述的亞組信息不夠完整。

圖2 納入文獻的CHEERS清單評分結果

2.3 納入研究的系統評價結果

2.3.1 研究的基本信息 （1）研究角度：所有研究均報告了研究角度，主要為衛生體系角度（8篇[6，9，11―13，15―17]），其次是全社會角度（2篇[8，14]）和醫保支付方角度（2篇[7，10]）。（2）目標人群：納入文獻中目標人群的年齡主要分布在 60 歲左右，其中 4 篇[6，8―9，11]為 AIS 伴隨前循環大血管閉塞患者，2篇[16―17]為AIS或短暫性腦缺血發作患者，1篇[14]為大動脈粥樣硬化性缺血性中風患者，1篇[10]文獻中的患者處于動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死恢復期，其余4篇[7，12―13，15]均為AIS發病期患者。（3）干預措施：納入研究中的主要干預措施為藥物治療，包括單一用藥方案和聯合用藥方案各5篇，另外2篇[13，16]分別為采用基因測試干預和護理行為干預。在單一用藥方案的研究中，以靜脈溶栓為試驗組、對照組為常規治療（無rt?PA的溶栓治療）的有 2 篇[7，12]，其余 3 篇[6，10，15]分別為機械取栓對比靜脈溶栓、血栓清除術對比未進行血栓清除術、活血化瘀藥蛭蛇通絡膠囊對比腦安膠囊治療；在聯合用藥方案中，主要為試驗組的（動）靜脈溶栓聯合機械取栓對比對照組的（動）靜脈溶栓，共2篇[8，11]；另有2項[14，17]研究圍繞抗血栓藥物阿司匹林聯合用藥對比單獨使用阿司匹林展開；還有1篇[9]文獻將現有的溶栓治療措施進行了比較，包括靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯合溶栓和靜脈溶栓聯合機械取栓。

2.3.2 模型的基本信息 （1）模型結構：納入研究中75%（9篇）采用的是決策樹與Markov的組合模型，25%（3篇）僅采用了Markov模型。其中決策樹模型主要用于評價缺血性卒中患者急性期的短期治療效果，而Markov模型主要用于長期的健康產出和成本評價[18]。目前針對卒中的藥物經濟學評價模型均是基于mRS評分構建的，mRS是常用的腦卒中評分量表之一，主要用于評價各類腦卒中患者的預后狀況，以及對康復期患者功能殘疾水平的療效判定。從本次納入的文獻來看，不同研究中Markov模型的狀態劃分和遷移路徑的設置存在差別，主要包括4種劃分方式：①有 7篇[6，8―11，13―14]文獻使用三狀態Markov模型，包括無顯著殘疾（mRS 0～2分）、殘疾（mRS 3～5分）和死亡（mRS 6分）狀態，如圖3A所示；②有2篇文獻[16―17]使用四狀態Markov模型，包括輕度或無殘疾（mRS 0～2分）、中度殘疾（mRS 3～4分）、重度殘疾（mRS 5分）和死亡（mRS 6分）狀態，如圖3B所示；③有2篇文獻[7，12]使用另一種四狀態Markov模型，包括無顯著殘疾（mRS 0～1分）、輕度或中度殘疾（mRS 2～3分）、重度殘疾（mRS 4～5分）和死亡（mRS 6分）狀態，如圖3C所示；④有1篇文獻[15]使用七狀態Markov模型，包括無癥狀（mRS 0分）、有癥狀但無殘疾（mRS 1分）、輕度殘疾（mRS 2分）、中度殘疾（mRS 3分）、中重度殘疾（mRS 4分）、重度殘疾（mRS 5分）和死亡（mRS 6分）7個狀態，如圖3D所示。由于腦卒中患者在臨床治療過程中往往面臨復發的風險，因此本次納入的文獻均在模型結構中引入了“復發”這一隧道狀態，即患者不會在該狀態停留。此外，所納入的研究均只考慮了一種模型結構，并未考慮其他情境設定。（2）研究時限和循環周期：所有文獻均報告了具體的研究時限，其中有2篇[6，15]文獻選擇終生評估腦卒中治療措施的經濟性，8篇[7―8，10―13，16―17]文獻選擇30年，還有2篇文獻分別選擇 13年[14]和20年[9]作為研究時限。對于循環周期，有10篇[7―8，10―17]文獻選擇的是 1 年，2 篇[6，9]文獻選擇的是 3 個月。（3）模型參數——①臨床效果指標：納入的12篇文獻均使用mRS評分作為臨床效果指標，而關于臨床效果的數據來源，有 2篇[9，15]文獻來自 Meta分析數據，6篇[6，8，13―14，16―17]文獻來自臨床試驗數據，3 篇[10―12]文獻來自真實世界研究數據，還有1篇[7]文獻的數據來自真實世界研究和臨床試驗。②轉移概率：納入研究的健康狀態轉移概率來源于相關文獻。③效用值：有 11 篇[6—9，11—17]文獻的效用值來源于已發表的研究，其中復發狀態的效用值主要來自CHANCE試驗[18]，靜脈溶栓作為干預措施時的健康狀態效用值主要來源于文獻[19]，機械取栓作為干預措施時的健康狀態效用值主要來源于文獻[20]；另有1篇[10]文獻的健康狀態效用值來源于專家訪談數據。④成本：由于多數研究采用的是衛生體系角度或醫保支付方角度，故僅考慮了直接醫療成本，主要包括干預措施的治療費用、卒中后平均住院費用、出院后醫療費用（門診與住院康復、二級預防用藥費用）、癥狀性出血的治療費用等，其中卒中后平均住院費用和出院后醫療費用主要來自CNSR研究和《中國衛生統計年鑒》數據，靜脈溶栓術治療費用和癥狀性出血的治療費用主要來自CNSR研究和TIMS?CHINA研究，機械取栓費用主要來自EAST研究。有2篇[8，14]文獻（均采用的是全社會角度）考慮了直接成本和間接成本，其中1篇的間接成本來源于一項國外試驗[21]，另外1篇則采用人力資本法對間接成本進行了估算。11篇[6―8，10―17]文獻對時間不統一的成本進行了折現，使用醫療價格指數折現到當前年份；1篇[9]文獻未對成本折現進行說明。

圖3 不同劃分方式的Markov模型結構

2.3.3 結果指標 （1）基礎分析結果：該結果主要基于成本和健康產出2個方面。納入的12篇文獻均采用的是成本?效用分析，以QALY作為健康產出指標，從成本和健康產出2個維度進行增量分析并獲得了ICER。（2）敏感性分析結果：所有研究均進行了單因素敏感性分析并報告了相應的結果，其中 8 篇[6―7，9，11―15]文獻中參數的變動范圍是遵照相應指南的建議，具有明確的依據；4篇[8，10，16―17]文獻中參數的變動范圍無明確依據，僅設定了±20%的浮動。在概率敏感性分析效用值參數分布類型的選擇方面，10篇[6，8―12，14―17]文獻采用了Beta分布，1篇[13]采用了Dirichlet分布，還有1篇[7]文獻未報告相關內容。

3 討論

3.1 文獻質量評價條目符合情況有待改善

本研究應用CHEERS清單對基于中國AIS人群的藥物經濟學評價文獻的質量進行了評估，發現28個評價條目中，有4個完全不符合CHEERS報告標準，分別為衛生經濟方案的設計、情境分析、研究相關人群的參與、利益相關者影響；有8個條目部分符合CHEERS報告標準，分別為摘要、目標人群、比較方案、貨幣換算、模型假設及分析方法、異質性分析、基金資助、利益沖突。之所以出現上述情況，一方面是因為我國藥物經濟學評價文獻未明確將以上條目作為報告的必需內容，如衛生經濟方案的設計、研究相關人群的參與、利益沖突等；另一方面是因為目前我國的藥物經濟學評價方法仍然不夠規范和完善。目標人群決定了藥物經濟學研究的時限和健康產出，因此應盡可能地描述納入人群的年齡范圍、社會經濟狀況和臨床特征等；比較方案的選擇決定了研究的價值，因此應報告選擇對照藥物的具體原因；貨幣換算決定了成本計算的準確性，當納入來自不同年份的成本數據時，有必要根據價格指數進行統一換算，等等。此外，納入文獻大多沒有進行異質性分析和情境分析，建議未來應盡可能將研究細化，考慮不同亞組人群和模型結構對研究結果的影響。

3.2 納入文獻存在的問題

第一，在研究角度的選擇方面，大部分研究選用了衛生體系角度和醫保支付方角度，僅考慮了直接醫療成本，忽略了獲取較為困難的直接非醫療成本；有2篇[8，14]研究采用的是全社會角度，考慮了直接醫療成本和間接成本。由于AIS患者在治療過程中往往伴隨著一定的致殘風險，會對其生活和工作產生一定的影響，采用全社會角度可以更全面地評價干預措施的經濟性。因此，建議今后的研究角度采用全社會角度，計算直接成本和間接成本，將AIS患者治療過程中由于殘疾導致的勞動力損失考慮進去，使成本的計算更為全面，從而增加經濟性評價結果的準確性。

第二，在模型結構的建立方面，通過前文分析可以得知，目前針對AIS的藥物經濟學評價存在4種不同的評價模型，尚未形成統一的模型結構，而采用不同的模型結構可能產生不同的分析結果?！吨袊幬锝洕鷮W評價指南2020》建議在方法學和模型具有不確定性時進行情境分析[22]，因此本研究建議今后的AIS藥物經濟學評價可以針對上述4種情況進行情境分析，以探討不同模型結構對經濟性評價結果的影響。

第三，在研究時限的選擇方面，本次納入的研究大多選擇30年作為研究時限，這可能與入組患者的年齡較大有關?！吨袊幬锝洕鷮W評價指南2020》認為研究時限的選擇主要取決于研究的疾病種類、治療目標和預期產出等[22]。AIS治療后的復發率、致殘率較高，需要進行長期研究才能充分獲取干預組和對照組在成本和效果上的差異，因此建議選擇研究時限為終生，以獲取藥物治療方案對患者帶來的長期影響。

第四，在模型參數的選擇方面，要深知不同的模型參數會對最終的經濟性評價結果產生不同的影響，因此選擇恰當的模型參數來源至關重要。本文中，納入研究的狀態轉移概率主要來自隨機對照臨床試驗、CNSR研究以及Meta分析數據，效用值主要來自文獻或專家訪談。由于藥物經濟學研究本質上是為了評價藥物用于臨床所產生的實際成本和效果，因此建議狀態轉移概率可以考慮使用真實世界研究數據，使所評價的研究結果能夠更加真實地反映干預措施應用于臨床的經濟性。納入研究的效用值來自CHANCE研究中基于中國短暫性缺血性卒中患者的健康生命質量測量數據，并基于中國人群的效用積分體系進行了轉換，具有較高的參考價值。

第五，在單因素敏感性分析方面，《中國藥物經濟學評價指南2020》認為參數取值變化范圍的設定需要有充分的依據，通常來自文獻中報告的參數估計值的95%置信區間、最大值和最小值[22]，不建議隨意設定參數變動范圍，這可能會高估或低估研究的不確定性。概率敏感性分析中轉移概率參數的分布建議使用Dirichlet分布，這是由于不同狀態間轉移概率之和等于1，使用Beta分布可能會忽略參數之間的相關性，而Dirichlet分布可以很好地滿足參數特性。

3.3 本研究的局限性

（1）本研究采用CHEERS 2022清單對納入文獻的完整性和規范性進行了評估，總體來說可能存在一定的主觀性，不同研究者對評價條目的理解可能存在一定的差異，這會導致文獻質量評價結果存在一定的偏倚。（2）本研究所納入的文獻僅包括中文和英文文獻，且未納入會議、摘要、報告等資料（因為這些資料未提供詳細的模型信息），這可能存在一定的信息或數據遺漏。（3）本研究未對最終的經濟性評價結果進行梳理和統計，這部分可在未來的研究中補全。

4 結語

本研究主要針對基于中國人群的AIS藥物經濟學評價文獻，從研究基本信息、模型基本信息和結果指標3個方面進行梳理，總結了AIS藥物經濟學評價模型的使用現狀，并采用CHEERS 2022清單對文獻質量進行了評價。建議今后的AIS藥物經濟學評價按照CHEERS清單條目進一步完善報告內容，從全社會角度出發，對多種健康狀態劃分方式進行情境分析，同時采用真實世界來源的數據，并規范研究結果的不確定性分析過程，以增加研究結果的真實性與可靠性。