大劑量甲氨蝶呤治療淋巴瘤的血藥濃度和不良反應(yīng)影響因素分析Δ

葉嘉俊，黎澤鈺，吳漢彪，王 佳，葛燕輝，仇志坤 （廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)科，廣州 510080）

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）作為一種抗腫瘤藥物，在淋巴瘤治療中的臨床使用劑量通常高于常規(guī)劑量，當(dāng)給藥劑量大于500 mg/m2稱(chēng)為大劑量甲氨蝶呤（high?dose methotrexate，HD?MTX）。2019年《大劑量甲氨蝶呤亞葉酸鈣解救療法治療惡性腫瘤專(zhuān)家共識(shí)》指出，HD?MTX在淋巴瘤的治療方案中起重要作用，其劑量范圍為1～8 g/m2，而20 mg/kg或500 mg/m2已達(dá)到致死量[1]。因此，臨床使用HD?MTX時(shí)必須合理使用亞葉酸鈣進(jìn)行解救，這種療法被稱(chēng)為HD?MTX亞葉酸鈣解救療法。HD?MTX在化療時(shí)毒性較大，常見(jiàn)不良反應(yīng)有肝腎功能損傷、腹瀉、骨髓抑制等。因此，血藥濃度監(jiān)測(cè)是安全應(yīng)用HD?MTX的前提。過(guò)往研究顯示，合并使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）類(lèi)藥物會(huì)引起HD?MTX的延遲排泄[2]。本文采用回顧性研究，探討HD?MTX治療淋巴瘤的血藥濃度和不良反應(yīng)影響因素，旨在為HD?MTX的研究和應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支撐，為其在臨床上合理應(yīng)用、減少毒副作用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)查閱廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)、醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）及檢驗(yàn)系統(tǒng)，收集2020年7月至2021年11月接受HD?MTX治療的所有患者的病歷信息，包括患者的病歷號(hào)、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、化療方案、給藥劑量，以及給藥前后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）、白蛋白（albumin，ALB）等檢驗(yàn)指標(biāo)，記錄不同時(shí)間HD?MTX的血藥濃度（c6h、c24h、c48h）檢測(cè)值，提取合并使用PPIs類(lèi)藥物信息，并評(píng)估用藥后48 h內(nèi)所有不良反應(yīng)發(fā)生情況。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理號(hào)：醫(yī)倫審〔2023〕IIT?第（9）號(hào)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床診斷為淋巴瘤；（2）至少完成1個(gè)療程的 HD?MTX化療；（3）化療前及化療期間進(jìn)行了血常規(guī)和肝、腎功能檢查；（4）化療期間進(jìn)行了HD?MTX治療藥物濃度監(jiān)測(cè)。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)：外院轉(zhuǎn)入血藥濃度超標(biāo)的患者。

1.3 治療方案

（1）HD?MTX用量：HD?MTX的總劑量根據(jù)不同淋巴瘤、不同患者的基本情況確定，一般給藥劑量為2～5 g/m2，前30 min滴完總量的10%，余下90%經(jīng)輸液泵于5.5 h內(nèi)勻速滴完；滴注結(jié)束后12 h開(kāi)始，每6 h肌內(nèi)注射亞葉酸鈣至HD?MTX血藥濃度＜1 μmol/L。（2）化療前1 d進(jìn)行水化操作并用碳酸氫鈉堿化尿液，使尿量維持在3 000 mL/d以上且pH值≥7。（3）亞葉酸鈣解救：常規(guī)解救共6次，一般在HD?MTX滴注結(jié)束后12 h開(kāi)始，首次劑量為負(fù)荷劑量75 mg，后5次劑量均為15 mg/m2，每隔6 h靜脈注射1次；若測(cè)得HD?MTX血藥濃度仍然過(guò)高，則追加亞葉酸鈣解救劑量，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)HD?MTX的血藥濃度。

1.4 主要治療藥物、試劑及儀器

MTX注射液購(gòu)自澳大利亞Pfizer（Perth）Pty Limited公司，注射用亞葉酸鈣購(gòu)自哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，MTX檢測(cè)試劑、Viva?E全自動(dòng)免疫分析儀均購(gòu)自西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，雷勃爾LD5?2A離心機(jī)購(gòu)自北京醫(yī)用離心機(jī)廠。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析；以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，以c6h、c24h、c48h為因變量，采用多元線性回歸進(jìn)行血藥濃度影響因素的多因素分析，方差膨脹系數(shù)（variance inflation factor，VIF）在1～3.5之間，表明自變量之間無(wú)共線性問(wèn)題；不良反應(yīng)發(fā)生情況以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料結(jié)果

本研究最終納入133例采用HD?MTX治療淋巴瘤的患者進(jìn)行分析。其中14～35歲（青年組）54例，36～59歲（中年組）51例，60～73歲（老年組）28例；男性105例，女性28例；因9例為臥床患者，缺失身高或體質(zhì)量數(shù)據(jù)，因此僅有124例患者，其中體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＜18.5（較輕組）27例，BMI 18.5～＜24（正常組）69例，BMI≥24（超重組）28例；劑量＜5 g/m2（小劑量組）45例，劑量≥5 g/m2（大劑量組）88例；根據(jù)肝功能正常范圍（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞9～＜50 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞15～＜40 U/L、總膽紅素＞5～＜19 μmol/L）可知，肝功能正常組55例，異常組78例；因8例患者缺失身高或血清肌酐數(shù)據(jù)，因此僅有125例患者，其中CrCl＞120 mL/min組49例，CrCl 90～120 mL/min組40例，CrCl 60～＜90 mL/min組29例，CrCl 30～＜60 mL/min組7例；合并使用PPIs組10例，未合并使用PPIs組123例；ALB＜35 g/L（異常組）26例，ALB≥35 g/L（正常組）107例。

2.2 血藥濃度影響因素單因素分析結(jié)果

HD?MTX治療淋巴瘤時(shí)，影響血藥濃度的單因素分析結(jié)果顯示：年齡、CrCl對(duì)c6h有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；年齡、CrCl、ALB對(duì)c24h有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；年齡、BMI、CrCl、合并使用PPIs、ALB對(duì)c48h有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 影響不同時(shí)間HD?MTX血藥濃度的單因素分析結(jié)果

2.3 血藥濃度影響因素多因素分析結(jié)果

采用多元線性回歸對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡、CrCl對(duì)c6h無(wú)影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），VIF在1～3.5之間，表明數(shù)據(jù)之間相互獨(dú)立，自變量之間無(wú)關(guān)聯(lián)性，分析結(jié)果可接受；年齡是c24h的主要影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），VIF在1～3.5之間，表明存在低度自相關(guān)性，自變量之間無(wú)關(guān)聯(lián)性，分析結(jié)果可接受；CrCl、合并使用PPIs是c48h的主要影響因素（P＜0.05），VIF在1～3.5之間，表明存在低度自相關(guān)性，自變量之間無(wú)關(guān)聯(lián)性，分析結(jié)果可接受。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 影響不同時(shí)間HD?MTX血藥濃度的多因素分析結(jié)果

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素分析結(jié)果

本研究收集了133例患者采用HD?MTX治療淋巴瘤48 h內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，有68例患者發(fā)生不良反應(yīng)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為51.13%，其中皮膚和超敏反應(yīng)2例，血液和淋巴系統(tǒng)反應(yīng)59例，胃腸道反應(yīng)6例，其他不良反應(yīng)1例。因BMI納入例數(shù)為124例，CrCl納入例數(shù)為125例，故兩組不良反應(yīng)例數(shù)均為62例。不同組別統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果顯示，年齡、BMI、肝功能、CrCl對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 影響HD?MTX不良反應(yīng)的因素分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，年齡是c24h的主要影響因素，c24h與年齡呈正相關(guān)。既往研究顯示，腎臟是MTX的主要排泄途徑，年齡對(duì)腎臟功能有一定影響，血藥濃度也隨年齡增長(zhǎng)有上升趨勢(shì)[3]。本研究結(jié)果顯示，CrCl與合并使用PPIs是c48h的主要影響因素。CrCl反映患者的基礎(chǔ)腎功能，腎功能不全則會(huì)導(dǎo)致MTX排泄減少，從而導(dǎo)致血藥濃度升高；另外，HD?MTX以靜脈給藥方式給藥，24 h內(nèi)大部分的MTX會(huì)排出體外[4]，提示藥物在組織中分布積聚是影響MTX后期清除的主要因素。合并使用PPIs對(duì)HD?MTX血藥濃度的影響機(jī)制有較多說(shuō)法，可能是由于PPIs抑制腎小管中的H+?K+?ATP酶，導(dǎo)致腎小管減少分泌MTX，從而使其血藥濃度升高[5―6]。Wang等[7]的Meta分析結(jié)果顯示，PPIs與HD?MTX聯(lián)合使用會(huì)致使MTX排泄減少，導(dǎo)致c48h升高，提示對(duì)于合并使用PPIs的患者，應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)。

本研究結(jié)果顯示，納入133例患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為51.13%，其中血液和淋巴系統(tǒng)的不良反應(yīng)占不良反應(yīng)總數(shù)的86.76%，提示HD?MTX治療淋巴瘤需要密切關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生情況，及時(shí)做好處理，尤其是血液和淋巴系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)。年齡對(duì)HD?MTX治療淋巴瘤的不良反應(yīng)發(fā)生有影響，其原因可能是年齡越大的患者因其生理功能減退，器官代償適應(yīng)能力變差，機(jī)體的生物轉(zhuǎn)化和排泄能力相對(duì)減弱，導(dǎo)致藥物半衰期延長(zhǎng)，在體內(nèi)積蓄，血藥濃度升高[8]，更可能出現(xiàn)MTX排泄減少。這提示老年人更應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)給予亞葉酸鈣解救。BMI對(duì)HD?MTX不良反應(yīng)發(fā)生有影響，原因可能是MTX表觀分布容積和清除率隨體質(zhì)量的增加而增加，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積蓄，血藥濃度升高。這提示給藥時(shí)要根據(jù)BMI適當(dāng)調(diào)整劑量，并加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)。CrCl＜90 mL/min的患者HD?MTX血藥濃度較CrCl≥90 mL/min的患者高，可能是由于腎功能不全則會(huì)導(dǎo)致MTX排泄減少，從而使血藥濃度升高，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。肝功能異常的患者在使用HD?MTX治療后，不良反應(yīng)發(fā)生率上升，有可能是由于HD?MTX相關(guān)肝損傷以肝細(xì)胞型為主，HD?MTX血液濃度升高會(huì)增加肝損傷趨勢(shì)[9]。

綜上所述，HD?MTX在淋巴瘤治療方案中，需考慮患者年齡、CrCl及合并使用PPIs情況，做好患者血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)使用亞葉酸鈣解救；同時(shí)，患者年齡、BMI、肝功能和CrCl對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率有影響，使用HD?MTX治療淋巴瘤時(shí)，需注意不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是血液和淋巴系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)情況。本研究仍有局限性，如樣本量較少、未涉及不良反應(yīng)的具體種類(lèi)和嚴(yán)重程度分析，有待進(jìn)一步深入研究。