1例奧希替尼致間質(zhì)性肺炎患者再用EGFR?TKI治療的病例分析 Δ

陳永邦 ，萬 寧 王 冰 ，彭麗君 ，楊 寧 ，蕭偉斌 謝 菲 張建萍 ，季 波 [.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣州 000；.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣州 6；.南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 0；.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科，廣州 000；.國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（解放軍總醫(yī)院）廣東分中心，廣州 000]

間質(zhì)性肺炎（interstitial pneumonia，IP）是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔而致肺泡毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱，其主要臨床表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難，通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變[1]。由表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor?tyrosine kinase inhibitors，EGFR?TKI）引起的IP的發(fā)生率雖然偏低，但患者預(yù)后較差，同時亦可能對患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[2]。奧希替尼是第三代EGFR?TKI，適用于一線治療存在EGFR基因特定位點突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）患者，以及第一/二代EGFR?TKI治療失敗的T790M陽性患者。奧希替尼可通過競爭與EGFR酪氨酸激酶結(jié)合，抑制該酶活性，進而阻斷EGFR介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，最終促進腫瘤細(xì)胞的凋亡[2]。

相較于傳統(tǒng)化療，伴有EGFR基因19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變的NSCLC癌患者使用EGFR?TKI靶向治療的臨床獲益更大且更為安全[3]；而該類人群接受以程序性死亡蛋白1（programmed death?1，PD?1）抑制劑為代表的免疫治療的臨床獲益則不如EGFR基因野生型人群理想[4]。可見，EGFR?TKI對于伴EGFR基因突變的患者而言是最佳的治療藥物。因IP而永久停用EGFR?TKI對使用EGFR?TKI療效獲益明顯的患者是一個損失。本文擬通過介紹1例因使用奧希替尼出現(xiàn)IP后再使用EGFR?TKI的患者的診療經(jīng)過，結(jié)合文獻回顧，分析討論使用EGFR?TKI出現(xiàn)IP后再使用EGFR?TKI的措施，為EGFR?TKI的臨床使用提供參考和借鑒。

1 患者資料

1.1 病例摘要

男性患者，66歲，身高168 cm，體質(zhì)量48 kg，身體質(zhì)量指數(shù)17.8 kg/m2，體表面積1.54 m2。

患者于2020年12月開始出現(xiàn)無明顯誘因的腰痛，間有咳嗽，咯痰少，無咯血，伴有漸進性消瘦。患者于2021年4月13日查腫瘤標(biāo)志物示癌胚抗原（carcinoem‐bryonic antigen，CEA）＞1 500.0 ng/mL，后行CT檢查示右肺下葉占位并雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，縱隔、右側(cè)肺門區(qū)淋巴結(jié)腫大，左腎上腺結(jié)節(jié)影，部分椎體病理性壓縮骨折，考慮全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；同時行CT引導(dǎo)下骨穿刺活檢，纖維組織內(nèi)見異型腺體。結(jié)合影像學(xué)檢查與病理檢查，診斷為Ⅳ期右下肺腺癌，TMN分期是cT2N2M1（腦、雙肺、骨、肝、左腎上腺）。2021年5月6日，基因檢測結(jié)果示患者存在EGFR基因21外顯子L858R突變，遂在前期（4月27日）接受1個周期培美曲塞二鈉+順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，于5月6日開始口服奧希替尼80 mg/d并于5月18日起行胸腰椎轉(zhuǎn)移灶局部放療。6月3日，患者復(fù)查CT示右肺下葉外基底段結(jié)節(jié)灶，較前新增，考慮炎性結(jié)節(jié)可能，給予抗感染治療14 d，復(fù)查感染病灶縮小。患者在服用奧希替尼第1個月時（6月18日）曾出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，經(jīng)對癥治療后癥狀緩解。

患者自6月25日出院以來，精神一般，食欲一般，睡眠欠佳，活動后氣促癥狀加重，偶有腰痛，間有咳嗽，咯少許血痰，二便正常，近期體質(zhì)量無明顯變化。

患者平素體質(zhì)良好，否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性疾病史和肝炎等傳染病史；有吸煙史20年，每天2包左右，2021年4月初已戒煙；無飲酒、藥物依賴史，飲食無偏好亦無有害粉塵吸入史。

1.2 本次入院臨床診治過程和疾病轉(zhuǎn)歸

患者于8月13日入院，主訴腰痛8個月，肺腺癌3個月余，氣促、咳嗽1周，入院后行胸腔穿刺置管術(shù)引流右側(cè)胸腔積液以減輕氣促癥狀，同時給予止痛、止咳對癥治療；鑒于患者當(dāng)前尚未出現(xiàn)奧希替尼的禁忌證或出現(xiàn)疾病進展（progressive disease，PD），繼續(xù)予甲磺酸奧希替尼片80 mg，口服，qd治療。

入院第4天，患者復(fù)查CT示肺內(nèi)及腦轉(zhuǎn)移灶均縮小，療效評價為部分緩解（partial response，PR）；同時CT檢查示左肺出現(xiàn)IP（圖1A）。由于患者本次住院期間體溫正常，且8月14日血常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞水平異常，遂考慮肺炎癥狀與靶向治療有關(guān)。根據(jù)IP的分級標(biāo)準(zhǔn)[3]（表1），判定其為Ⅱ級，故暫停用奧希替尼，每天予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈滴注治療，同時加強止吐、護胃支持治療。入院后第11天至第25天，患者氣促、胸悶癥狀較前改善，激素用量逐步減少，在此期間的用藥如下：甲潑尼龍片20 mg，口服，qd（8月23日－8月30日）；甲潑尼龍片10 mg，口服，qd（8月31日－9月6日）；醋酸潑尼松片5 mg，口服，qd（9月7日－9月9日）。期間檢查發(fā)現(xiàn)患者CEA、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白19片段等腫瘤標(biāo)志物較前稍高，考慮腫瘤進展的可能，故于9月4日開始給予甲磺酸阿美替尼片110 mg，口服，qd治療。9月7日，患者復(fù)查CT示左肺炎癥較前稍吸收（圖1B）。入院第28天，患者氣促、咳嗽、胸腔積液癥狀反復(fù)，病情加重，故將醋酸潑尼松片劑量增加至20 mg，口服，qd。入院第35天，患者出院，并予口服甲磺酸阿美替尼片（110 mg，qd），并同步口服醋酸潑尼松片（20 mg，qd，1周后逐步減量，每周減量5 mg至最后激素用量為0）治療。經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿美替尼治療1個月后，患者IP的癥狀并未出現(xiàn)惡化或加劇，但于10月8日復(fù)查療效提示患者出現(xiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移，考慮為EGFR?TKI耐藥，遂改用培美曲塞二鈉聯(lián)合貝伐珠單抗繼續(xù)治療。患者NSCLC用藥診療經(jīng)過如圖2所示。

圖1 患者胸部CT圖像

圖2 患者NSCLC用藥診療經(jīng)過

表1 IP的分級標(biāo)準(zhǔn)

2 分析和討論

2.1 患者出現(xiàn)IP的影響因素分析

奧希替尼常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、便秘、口腔炎、皮疹、皮膚干燥、瘙癢、血細(xì)胞計數(shù)減少，相較于第一/二代EGFR?TKI，奧希替尼引起的3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率更低，且不良反應(yīng)嚴(yán)重程度也較低[5]，但需注意的是，奧希替尼致IP的發(fā)生率高于第一代EGFR?TKI[6]。

本例患者于2021年5月6日開始接受奧希替尼治療，3個月后出現(xiàn)氣促、咳嗽癥狀，胸部CT示肺部出現(xiàn)間質(zhì)炎癥且伴有胸腔積液。對比之前在外院8月4日的CT結(jié)果，8月16日復(fù)查胸腹部增強CT示右肺下葉內(nèi)基底段肺旁軟組織較前稍縮小，縱隔淋巴結(jié)較前縮小，奧希替尼療效評價為PR，可排除腫瘤進展，同時該患者在停用奧希替尼并使用甲潑尼龍琥珀酸鈉進行抗炎治療后，氣促、咳嗽癥狀得到緩解。采用諾氏評估量表，臨床藥師將患者藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生過程有序地納入ADR評估體系（表2），最終得分為6分，說明患者IP的不良反應(yīng)很可能是由奧希替尼引起的。

表2 奧希替尼引起患者IP的諾氏評估結(jié)果

使用EGFR?TKI后出現(xiàn)IP的危險因素主要包括——（1）基本特征：男性、年齡≥55歲、吸煙、體能狀態(tài)（performance status，PS）評分≥2分；（2）心肺功能狀態(tài)：既往有肺纖維化或慢性阻塞性肺炎、伴心臟疾病、肺部的正常面積≤50%、既往出現(xiàn)IP；（3）既往化療方案：有1年內(nèi)的放化療史、接受EGFR?TKI治療的同時聯(lián)用免疫檢查點抑制劑；（4）種族：日本地區(qū)患者使用EGFR?TKI后出現(xiàn) IP的發(fā)病率更高[3，7―12]。

本病例患者為男性，有近期放化療史（3個月前接受放療）、吸煙史（20年吸煙史）、年齡≥55歲、PS評分＞2分等EGFR?TKI相關(guān)性IP的危險因素，因此使用EGFR?TKI后出現(xiàn)IP的風(fēng)險較大，但對于伴有多個危險因素的患者能否繼續(xù)使用EGFR?TKI尚無指南或文獻證據(jù)作出明確的解答。

2.2 后續(xù)抗腫瘤方案確定

2.2.1 有效性方面 患者于9月1日行輔助檢查，結(jié)果顯示，其CEA、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原、胃泌素釋放肽前體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白19片段等腫瘤標(biāo)志物較前稍升高，阻塞性肺炎范圍較前增大，不排除腫瘤進展可能，需要考慮加用抗腫瘤藥物進行治療。考慮到該患者存在EGFR基因21外顯子L858R突變，在使用了3個月的奧希替尼治療后療效評價為PR，提示EGFR?TKI的治療有效；同時，相較于傳統(tǒng)化療，EGFR?TKI對患者無進展生存時間的改善更為顯著[3]，加之發(fā)生IP后繼續(xù)接受小分子靶向藥物治療者的總生存期（overall survival，OS）要長于更換化療方案治療者[13]，因此臨床藥師建議患者繼續(xù)使用EGFR?TKI治療效果可能更佳。

2.2.2 安全性方面 因再次使用EGFR?TKI后出現(xiàn)IP的風(fēng)險較大，為降低再次使用EGFR?TKI后出現(xiàn)IP的發(fā)生率，可采取的措施包括以下3項。

（1）改用其他的EGFR?TKI。根據(jù)美國FDA規(guī)定，一旦確認(rèn)IP是由奧希替尼、阿法替尼等EGFR?TKI所致，則需永久停用該EGFR?TKI[9]。因此，如繼續(xù)接受小分子靶向藥物治療需要改用其他的EGFR?TKI，雖然既往出現(xiàn)IP也是EGFR?TKI誘導(dǎo)的IP危險因素，但也有出現(xiàn)IP后改用其他EGFR?TKI治療未再出現(xiàn)IP的報道[14―15]。

（2）使用EGFR?TKI的同時聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素。Kashiwabara等[2]的研究顯示，相較于單用EGFR?TKI的患者，聯(lián)合使用激素的患者再次發(fā)生IP的概率更低。也有報道顯示，患者在接受其他EGFR?TKI并聯(lián)合使用激素后，即使在后續(xù)治療中糖皮質(zhì)激素的用量逐步減量至0，患者也未再出現(xiàn)IP癥狀[16]。

（3）調(diào)整EGFR?TKI的用量。EGFR?TKI致IP的發(fā)生率與EGFR?TKI的用量具有相關(guān)性[12]，據(jù)此，可采取的治療方法有兩種：一種是以低劑量的EGFR?TKI作長期維持治療；而另一種則是先接受低劑量的小分子靶向藥物，再逐步增加靶向藥物的劑量。這兩種方法都有成功實踐，即在發(fā)生EGFR?TKI誘導(dǎo)的IP后，患者直接改用奧希替尼40 mg（常規(guī)用量的一半）進行長期維持治療[17]，或者將厄洛替尼的劑量從50 mg逐步增加至常規(guī)劑量150 mg[18]，患者的IP均未再復(fù)發(fā)。

在本案例中，導(dǎo)致患者出現(xiàn)IP的藥物確認(rèn)為奧希替尼，應(yīng)永久停用奧希替尼并改用其他的EGFR?TKI。參考三代EGFR?TKI在EGFR突變NSCLC治療中應(yīng)用的專家共識（2022年版），相較第一/二代EGFR?TKI，使用以奧希替尼和阿美替尼為代表的第三代EGFR?TKI在延長患者無進展生存期（progression free survival，PFS）和OS的獲益更大。與此同時，臨床實踐顯示，阿美替尼的ADR包括消化系統(tǒng)反應(yīng)、貧血、疲勞、腹痛和皮膚反應(yīng)（瘙癢和甲溝炎），且在110 mg/d的劑量下尚無IP的相關(guān)報道[19―20]。因此，相較其他的EGFR?TKI，選用阿美替尼作為后續(xù)治療的小分子靶向藥物更為有效、安全。

考慮到本例患者的IP癥狀尚未完全緩解，同時也為減少再次使用EGFR?TKI后IP復(fù)發(fā)的風(fēng)險，故其在接受阿美替尼治療時同時使用了糖皮質(zhì)激素；鑒于其IP癥狀較為反復(fù)，故將口服醋酸潑尼松片的劑量上調(diào)至20 mg/d，在出院1周后每周減量5 mg，直至停用。

雖然調(diào)整EGFR?TKI的劑量也是減少再次使用EGFR?TKI后出現(xiàn)IP的一項措施，但鑒于本例患者改用的阿美替尼的常規(guī)劑量是110 mg/d，如減量使用（110 mg，qd調(diào)整為55 mg，qd），治療用量將減少50%，目前尚無在該劑量下阿美替尼仍有抗腫瘤效果的報道；同時考慮到若患者在接受阿美替尼治療后出現(xiàn)病情進展，則無法準(zhǔn)確判斷是由阿美替尼使用劑量不足還是由阿美替尼耐藥所致。因此，本次治療不對患者使用的阿美替尼劑量進行調(diào)整。

2.3 患者后續(xù)治療計劃

一項Ⅰ期劑量遞增研究顯示，阿美替尼劑量遞增至220 mg/d后，有1例患者出現(xiàn)IP，因此對于出現(xiàn)IP后再使用EGFR?TKI的患者，臨床仍需在服藥期間注意其IP癥狀的再次出現(xiàn)以及惡化[19]。本例患者在改用阿美替尼治療后氣促、咳嗽、胸腔積液等癥狀出現(xiàn)反復(fù)，臨床在注意該患者在服藥期間是否再次出現(xiàn)IP癥狀的同時，亦需觀察阿美替尼的治療效果，若無明顯療效，病情出現(xiàn)進展，應(yīng)參考《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2021》選用含鉑雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗作為患者后續(xù)的治療方案。經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿美替尼1個月后，該患者氣促、咳嗽癥狀較前相仿，伴有右側(cè)胸痛，復(fù)查胸腹部CT及胸腹超聲示其左上IP較前相仿，右肺結(jié)節(jié)較前增大。這提示阿美替尼的使用不會增加該患者的IP癥狀，再使用EGFR?TKI且采取的措施是可行的。然而，該患者顱腦核磁檢查示腦內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，評價阿美替尼抗腫瘤治療療效為PD，小分子靶向藥物耐藥，停用阿美替尼，考慮患者體質(zhì)較差且此前接受培美曲塞二鈉聯(lián)合貝伐珠單抗治療能夠耐受，遂改用培美曲塞二鈉聯(lián)合貝伐珠單抗作為患者后續(xù)抗腫瘤治療方案。

3 結(jié)語

IP是奧希替尼等EGFR?TKI引起的嚴(yán)重ADR，當(dāng)患者確診IP后應(yīng)立即停用EGFR?TKI，及時給予足量的糖皮質(zhì)激素并進行止血、防感染等對癥治療，同時也需加強對患者呼吸道的護理，積極的對癥治療對改善患者IP的預(yù)后有重要的意義。

而患者是否使用其他的EGFR?TKI作為后續(xù)治療方案，需評價先前使用EGFR?TKI的療效，同時確認(rèn)患者是否存在EGFR?TKI過敏史、吸煙史、肺功能情況、前期接受過放療或合并有放射性肺炎等的危險因素，嚴(yán)格評估其用藥的獲益與風(fēng)險。如繼續(xù)接受EGFR?TKI進行靶向治療，在患者IP癥狀改善后，可考慮更換為其他EGFR?TKI治療、減少EGFR?TKI劑量、使用EGFR?TKI的同時聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素等的方式重新使用EGFR?TKI，而在用藥期間亦需密切監(jiān)測療效及ADR，若患者再次出現(xiàn)EGFR?TKI致IP或病情進展，應(yīng)馬上停用EGFG?TKI并調(diào)整患者后續(xù)的治療方案。