伏諾拉生用于幽門螺桿菌根除治療的系統評價

張夢然 ，龐銘歌 ，翟惠虹 （.首都醫科大學宣武醫院消化內科，北京 00053；.北京市普仁醫院內科，北京 0006）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是世界范圍內較常見的感染性疾病之一，影響全球約50%的人口；研究指出，Hp與許多胃腸道疾病密切相關，包括慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等[1]。2017年《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht V/Florence共識報告》[2]和2015年《Hp胃炎京都全球共識》[3]將Hp相關性胃炎定義為一種感染性疾病，WHO也已將Hp其列為致癌物質。越來越多的研究表明，根除Hp可降低胃癌的發生率[4]。

包含質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）在內的三聯和含鉍劑的四聯療法是Hp相關指南推薦的根除Hp的標準治療方案。然而，近年來，由于Hp對抗菌藥物耐藥性的增加，含PPI方案的根治成功率逐漸下降[5]。酸抑制不足被認為是Hp根除治療失敗的重要因素之一，故持續和充分地抑酸可促使Hp處于藥物敏感的復制狀態[4]。然而，PPI的抑酸作用易受飲食和CYP2C19基因多態性的影響，且藥物起效較慢、半衰期短[6]。新型抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassium?competitive acid blockers，P?CABs）伏諾拉生（vonopra‐zan，VPZ）的出現為Hp的治療提供了新的選擇。VPZ可通過選擇性、可逆地抑制氫鉀ATP酶來抑制胃酸分泌，具有更快、更持久的抑酸作用，且不受飲食和基因多態性的影響。VPZ于2015年在日本上市，主要用于胃管反流病和Hp感染的治療。2019年，該藥在我國被批準用于反流性食管炎的治療，但尚未提及Hp根除治療，且相關研究較少。最近國外的幾項Meta分析表明，與包含PPI的傳統治療方案相比，基于VPZ的根除方案具有更高的根除率，提示VPZ可能是Hp感染治療方案中PPI的有力替代品[7―8]。然而，這些薈萃分析主要納入的是回顧性研究，限制了其結果的準確性和可靠性。因此，本文擬對應用VPZ根除Hp治療的隨機對照試驗（ran‐domized controlled trial，RCT）進行 Meta分析，以評估VPZ用于Hp根除治療的有效性及安全性，并對不同治療人群及根除方案進行亞組分析，旨在進一步為其臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索The Cochrane Library、Embase、PubMed英文數據庫和中國知網、維普網和萬方數據等中文數據庫，收集相關臨床RCT，檢索時限為各數據庫建庫起至2022年7月。同時，追溯納入研究的參考文獻。英文檢索詞包 括“vonoprazan”或“potassium?competitive acid blocker”或“Takecab”（商品名）或“TAK438”（研究代碼）和“Helicobacter pylori”或“H.pylori”或“Hp”，中文檢索詞包括“伏諾拉生”或“鉀離子競爭性酸阻滯劑”和“幽門螺桿菌”或“Hp”；采用主題詞和自由詞結合構成檢索策略。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）包含VPZ的Hp根除治療（試驗組）且使用PPI作為對照（對照組）的RCT；（2）通過尿素呼氣試驗（urea breath test，UBT）/快速尿素酶試驗或培養/糞便Hp抗原檢測（1項或多項檢測方法）確診Hp感染；（3）治療完成后至少4周，通過意向治療（intention?to?treat，ITT）分析和/或符合方案（per?protocol，PP）分析評估根除率；（4）通過UBT確認Hp是否根除。本研究排除數據不足或無法提取的研究。

1.3 結局指標

本文的結局指標包括：（1）Hp根除率（主要指標）；（2）不良事件發生率（次要指標）。

1.4 文獻篩選與數據提取

由2位研究者分別進行檢索，依據制定的納入與排除標準篩選文獻。當存在分歧時，請另一位研究者協助判斷。對于每項符合條件的研究，提取以下數據：第一作者、發表年份、研究設計、國家、研究持續時間、患者人數、治療方案、藥物劑量、根除確認試驗、根除率、退出率和不良事件。

1.5 研究質量評估

使用Cochrane系統評價手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入的RCT進行質量評價，具體包括以下評估內容：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）患者和研究人員的盲法；（4）結果評估的盲法；（5）是否有不完整的結果數據；（6）是否有選擇性的結果報告；（7）其他潛在偏倚。對每項內容作出“低風險”“高風險”“不確定”的判斷。

1.6 統計學方法

用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。使用I2檢驗評估研究之間的異質性。當P＞0.1且I2＜50%時，各研究間無統計學異質性，使用固定效應模型進行分析，反之則使用隨機效應模型。使用上述模型來計算主要和次要結局的總體相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略共獲得787篇文獻，剔重201篇，經閱讀標題、摘要后排除569篇，進一步閱讀全文排除8篇，最終納入9項研究[9—17]。

2.2 納入文獻基本特征

納入的9項研究共包括2 134例患者。這些研究發表于2016－2022年，研究開展時間為2012－2021年。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

7 項研究[9―11，13―16]描述了隨機分配方法，5 項研究[10―11，14―16]描述了分配隱藏方案，所有研究均描述了對患者和研究者的施盲情況及對結局的盲法評價，6項研究[9―12，14，16]的結果數據完整，所有研究均未出現選擇性報告研究結果，7項研究[10―16]不存在其他偏倚來源，具體結果如圖1所示。總體而言，納入研究的偏倚風險較低，但有 4 項研究[9，13，15，17]存在較高的偏倚風險。

圖1 偏倚風險分析圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 Hp根除率比較 （1）整體比較：在ITT分析中，納入研究[18―26]存在統計學異質性（I2＝52%，P＝0.03），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為87.5%，顯著高于對照組的76.2%[RR＝1.14，95%CI（1.06，1.21），P＜0.001]，詳見圖2。在PP分析中，納入研究[9―16]存在統計學異質性（I2＝72%，P＝0.000 7），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為92.4%，顯著高于對照組的80.5%[RR＝1.11，95%CI（1.03，1.21），P＜0.01]，詳見圖3。

圖2 兩組患者Hp總體根除率比較的ITT分析森林圖

圖3 兩組患者Hp總體根除率比較的PP分析森林圖

（2）不同國家（日本或非日本）研究Hp根除率亞組分析：在日本亞組中，ITT分析的結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為87.6%，顯著高于對照組的74.5%[RR＝1.18，95%CI（1.08，1.28），P＜0.001]，詳見圖4；PP分析的結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為92.0%，顯著高于對照組的75.7%[RR＝1.18，95%CI（1.06，1.32），P＜0.05]，詳見圖5。在非日本亞組中，ITT分析的試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為87.4%和80.3%，差異無統計學意義[RR＝1.08，95%CI（0.99，1.17），P＝0.08]，詳見圖4；PP分析顯示，試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為93.3%和88.8%，差異無統計學意義[RR＝1.05，95%CI（1.00，1.10），P＝0.05]，詳見圖5。

圖4 兩組Hp根除率不同國家亞組比較ITT分析森林圖

圖5 兩組Hp根除率不同國家亞組比較PP分析森林圖

（3）初始治療和補救治療Hp根除率亞組分析：在初始治療亞組中，ITT分析的結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為88.4%，顯著高于對照組的76.5%[RR＝1.15，95%CI（1.09，1.22），P＜0.000 01]，詳見圖6；PP 分析的結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為92.8%，顯著高于對照組的80.9%[RR＝1.12，95%CI（1.03，1.23），P＜0.05]，詳見圖7。在補救治療亞組中，ITT分析的試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為75.0%和66.0%，差異無統計學意義[RR＝1.11，95%CI（0.69，1.78），P＝0.66]，詳見圖6；PP分析的試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為85.7%和70.0%，差異無統計學意義[RR＝1.20，95%CI（0.82，1.75），P＝0.34]，詳見圖7。

圖6 兩組患者初始治療與補救治療Hp總體根除率亞組比較的ITT分析森林圖

圖7 兩組患者初始治療與補救治療Hp總體根除率亞組比較的PP分析森林圖

（4）三聯療法和四聯療法Hp根除率亞組分析：在三聯療法亞組中，ITT分析的結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為88.3%，顯著高于對照組的75.6%[RR＝1.16，95%CI（1.08，1.25），P＜0.000 1]，詳見圖8；PP分析的結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為92.6%，顯著高于對照組的 77.6%[RR＝1.15，95%CI（1.04，1.28），P＜0.01]，詳見圖9。在四聯療法亞組中，ITT分析的結果顯示，試驗組和對照組患者的總體根除率分別為85.1%和78.3%，差異無統計學意義[RR＝1.01，95%CI（0.80，1.28），P＝0.93]，詳見圖8；PP分析的結果顯示，試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為91.9%和87.6%，差異無統計學意義[RR＝1.04，95%CI（0.98，1.11），P＝0.17]，詳見圖9。

圖8 兩組患者三聯療法與四聯療法Hp總體根除率亞組比較的ITT分析森林圖

圖9 兩組患者三聯療法與四聯療法Hp總體根除率亞組比較的PP分析森林圖

2.4.2 不良事件發生率比較 納入的所有研究均對不良事件進行了描述，有 4 項 RCT[10，12―14]報道了不良事件發生率且不存在統計學異質性（I2＝8%，P＝0.36），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者的不良事件發生率為34.2%，顯著低于對照組的40.9%[RR＝0.84，95%CI（0.70，0.99），P＜0.05]，詳見圖10。試驗組患者嚴重不良事件總體發生率為0.68%，對照組為0.35%，差異無統計學意義[RR＝1.95，95%CI（0.36，10.58），P＝0.44]。

圖10 兩組患者不良事件發生率比較的森林圖

2.5 敏感性分析

Hp總體根除率的敏感性分析結果顯示，在ITT分析中，剔除文獻[13]后，各研究的異質性較前下降，I2由52%降至38%；Meta分析結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率顯著高于對照組（P＜0.05），與剔除前一致，詳見表2。在PP分析中，逐一剔除文獻后，各研究的異質性較前無明顯變化，I2＞50%；Meta分析結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率均顯著高于對照組（P＜0.05），與剔除前一致。

表2 敏感性分析結果（研究剔除前/后）

對初治亞組ITT分析結果進行敏感性分析，剔除文獻[13]后，各研究的異質性較前下降，I2由44%降至0，提示該研究為異質性主要來源；Meta分析結果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率顯著高于對照組（P＜0.01），與剔除前一致，詳見表2。在PP分析中，逐一剔除文獻后，各研究的異質性較前無明顯變化，I2＞50%；Meta分析結果顯示，在分別剔除文獻[13]和文獻[14]后，兩組患者的Hp總體根除率比較，差異均無統計學意義（P＝0.05）。

對三聯療法亞組PP分析結果進行敏感性分析，逐一剔除文獻后，各研究的異質性較前并無明顯變化，I2＞50%；Meta分析結果顯示，在分別剔除文獻[13]和文獻[14]后，兩組患者的Hp總體根除率比較，差異均無統計學意義（P分別為0.05和0.07）。

綜上，敏感性分析結果顯示，除初治亞組及三聯療法亞組PP分析外，其余所得結果均穩定。

3 討論

目前，臨床批準用于Hp根除的治療方案中包含1種PPI和2種抗菌藥物，可聯合或不聯合鉍劑。2017年，美國胃腸病學會（American College of Gastroenterology，ACG）發布的《ACG臨床指南：幽門螺桿菌感染的治療》[18]和《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht V/Florence共識報告》[2]推薦，耐藥患者使用傳統鉍劑四聯14 d療法作為一線治療方案。但是，上述經典三聯或四聯治療方案的成功根除率是有限的，主要是由于抗菌藥物耐藥率增加和酸抑制不足。新型抑酸藥物VPZ的出現為Hp感染治療提供了新的選擇，VPZ作為PPI的替代療法逐漸受到臨床重視。2016年，日本發布的《日本Hp感染管理指南：2016年修訂版》將VPZ所屬的P?CABs類藥物列入其中，并提出使用7 d的PPI或P?CABs聯合阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑三聯療法作為Hp根除的治療方案（推薦等級A）[19]。VPZ在我國已用于反流性食管炎的臨床治療，但《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》仍推薦包含PPI及鉍劑的四聯方案作為經驗性根除的主要治療方案，尚未提及包含VPZ的治療方案。

本研究的ITT和PP分析結果顯示，包含VPZ的Hp根除治療方案均明顯優于PPI治療方案，與既往Meta分析結果一致[7]。初始治療和補救治療的亞組分析結果顯示，與傳統PPI方案比較，包含VPZ的Hp根除方案具有顯著優越性。并且，PP分析結果提示包含VPZ的治療方案使用者的Hp總體根除率和初始治療患者的Hp總體根除率均超過90%，已達到現行指南的建議目標。相反，無論在ITT還是PP分析中，對照組患者的Hp總體根除率均低于85%。以往薈萃分析結果顯示，使用高劑量PPI者的根除率要高于使用標準劑量者，這是因為提高胃內pH值可能會導致Hp重新進入復制狀態，從而對抗菌藥物變得更加敏感[20]。這也解釋了為何VPZ能夠在Hp根除中具有優勢。然而，在補救治療中，克拉霉素被替換為甲硝唑或西他沙星，雖然試驗組患者的Hp總體根除率略高于對照組，但兩組差異無統計學意義，說明VPZ治療方案并不優于PPI方案。這一結果與之前的一項研究結果一致[7]。推測這種差異的出現可能是由于低酸環境是克拉霉素起效的一個重要因素，但其對甲硝唑或西他沙星等藥物影響較小。然而，另一薈萃分析卻給出了完全相反的結果，該研究提示基于VPZ的二線根除方案顯著優于PPI[8]。本研究中的補救治療亞組因納入的研究數量少、樣本量較小，且異質性顯著，限制了證據質量水平，故今后還需要更多的RCT來證實該部分結果。

本研究亞組分析結果發現，含VPZ的三聯7 d療法根除率顯著優于PPI對照組，與既往薈萃分析結果一致[9]。但是，在含鉍劑四聯14 d療法的亞組分析中，筆者發現兩組患者的根除率并無顯著性差異。推測這可能是由于鉍劑需要在酸性環境下形成保護膜，而VPZ的抑酸作用迅速且持久，故而影響了鉍劑治療效果。另外，因本亞組分析中僅包含2項RCT，可能導致結果出現偏倚，尚需更多的研究來驗證這一結論。

在日本研究亞組中，無論在ITT分析還是PP分析中，含VPZ的治療方案均較PPI方案顯示出顯著優勢；而在非日本研究亞組中，雖然VPZ方案使用者獲得了更高的根除率，但兩組差異無統計學意義。其原因可能為非日本亞組中的研究數量及樣本量較少，隨著樣本量增加，結果可能會發生改變。

本研究中，總體根除率的PP分析顯示各研究間存在較為顯著的異質性，對此，筆者進行了亞組分析以尋找其主要來源。在對所有研究按日本及非日本國家進行分類后，異質性顯著降低，提示實施研究的國家不同為異質性主要來源之一。敏感性分析顯示，在初始治療及三聯療法亞組PP分析中剔除相應文獻后，兩組差異雖無統計學意義，但P值接近0.05，試驗組較對照組仍顯示出根除優勢，其余結果穩定性均較好，提示本研究結論穩健、可靠。

本研究還評估了VPZ作為Hp根除療法的藥物安全性。與對照組比較，試驗組患者的不良事件發生率顯著降低，兩組嚴重不良事件發生率相當，提示含VPZ根除療法的安全性和耐受性良好，且優于PPI。

本研究存在如下局限性：首先，所有納入的研究均在亞洲國家進行，且大部分在日本完成，由于飲食結構和遺傳因素等會影響患者胃內pH值，且歐美國家臨床數據的缺失可能導致選擇性偏倚，故有必要在多個國家或地區進行大規模的RCT以證實本研究的結論，此外，其在我國的情況也有待數據積累。其次，用于評估補救治療和含鉍劑四聯療法的研究數量較少、樣本量較小，導致該部分亞組分析結果的可靠性受限。再次，本研究未評估抗菌藥物（例如克拉霉素）耐藥性對VPZ療效的影響。最后，本研究僅比較了傳統三聯療法和含鉍劑四聯療法，VPZ是否優于其他療法（如伴同療法、序貫療法和混合治療等）尚有待進一步研究。

綜上所述，與PPI療法比較，含VPZ的三聯治療方案效果更優，尤其對于初治患者而言，且其安全性及耐受性良好，甚至優于PPI；但在補救治療及含鉍劑四聯方案中，VPZ無顯著優勢。本Meta分析的結果證據支持VPZ應用于Hp根除的治療實踐，具有臨床應用價值。對于其在補救治療、克拉霉素耐藥菌株和其他抗Hp治療方案中的療效，仍需要更多的臨床研究進一步證實。