基于中醫證型的人工全膝關節置換術后慢性疼痛的危險因素探究及風險預測模型構建

高靜， 陳瓊華， 何曉銘， 康良琦， 段怡帆

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東廣州 510378；3.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405）

人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是一種人工關節置換外科手術，主要用于經過保守治療無效或效果不顯著的膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）等膝關節疾病進展至終末期的治療[1]。有研究[2]表明，TKA 治療 KOA 的優良率可達93.75%，患者的關節功能在術后可得到明顯的改善，是治療嚴重KOA的切實有效的方法。然而，TKA 術后可能出現血栓、膝關節僵直、疼痛、感染等并發癥[3]，從而影響TKA 的手術療效。其中，疼痛既是TKA 的適應證，也是其常見并發癥。術后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）不僅影響了膝關節的功能恢復，同時也降低了患者的生活質量[4]。導致患者在TKA 術后發生CPSP的病因尚未明確，許多學者認為其與神經源性病變、感染、術后急性疼痛處理不當等因素有關[5]。中醫認為，TKA 屬中醫“刀創”范疇，術中肌肉經脈筋骨被切削損傷，氣血受損，運行受阻，以致氣滯血瘀，屬實痛，故TKA 術后慢性疼痛發作的機理可概括為瘀血阻滯經脈，不通則痛，氣血瘀聚成形則為腫[6]。因此，根據KOA 在TKA 術后的不同中醫證型和病因病機，可采用滋補肝腎、祛風散寒、除濕止痛、活血化瘀等治法治療CPSP[7]。然而，目前尚未有關于中醫證型與CPSP相關性的研究，影響中醫藥治療CPSP 療效的因素亦尚未明確。因此，有必要基于中醫證型，探索TKA 術后發生CPSP 的危險因素并構建風險預測模型，為優化中醫藥治療CPSP提供更多依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2020年4月30日至2020年10月30 日在廣州中醫藥大學第一附屬醫院進行TKA 手術治療的137 例KOA 患者為研究對象。本研究符合醫學倫理學要求并已獲得廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會的審核批準（批準號：Y[2020]118），且全部研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照《骨關節炎診療指南（2018 年版）》[8-9]中有關KOA 的診斷標準；中醫診斷及辨證分型標準：參照《膝骨關節炎中醫診療專家共識（2015 年版）》[10]的中醫診斷和分型標準，中醫證型分為氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證和氣血虛弱證。

1.2.2 納入標準 ①符合上述KOA的中、西醫診斷標準；②在廣州中醫藥大學第一附屬醫院住院接受TKA 手術治療；③年齡≥18歲；④術后應用相同靜脈鎮痛泵進行鎮痛治療；⑤初次接受TKA手術治療；⑥同意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①有認知功能障礙的患者；②有溝通交流障礙的患者；③已明確診斷為癌性疼痛或術后感染的患者；④伴有肢體外傷、先天發育畸形的患者；⑤入院時伴有外周神經病變，如糖尿病周圍神經病變的患者；⑥入院前因各種原因產生的藥物依賴的患者；⑦病歷資料不全，或未經系統治療而自動離院的患者；⑧住院期間死亡的患者；⑨既往有手術史的患者。

1.2.4 剔除標準 ①預留電話錯誤或電話聯系無應答的患者；②無法理解問卷內容，導致問卷無法完成的患者；③病歷資料不全的患者；④拒絕配合調查的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 信息收集 通過查閱文獻及初步調研，自制《人工膝關節置換術后慢性疼痛危險因素探究調查表》，并通過電子病例系統收集研究對象的相關信息，具體包括：①年齡、身高、體質量、性別、文化程度等一般社會人口學特征；②基礎疾病史、體質量指數（body mass index，BMI）、飲酒史、術前及其他部位疼痛史等術前信息；③麻醉方式、手術時間；④術后急性疼痛程度[術后當天及次日平均靜息疼痛數字評價量表（NRS）評分、手術當天及次日平均運動疼痛NRS 評分]、術后住院天數、術后中西醫關節康復訓練情況；⑤中醫辨證分型情況，具體包括氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證和氣血虛弱證。

1.3.2 CPSP的定義 所有患者均采用電話回訪方式進行為期1年的隨訪，觀察起點為患者行TKA手術當天，終點事件為患者出現術后CPSP。根據國際疼痛研究協會的定義[11]，本研究中患者符合以下情形者，認為發生CPSP：①TKA 術區及（或）鄰近部位出現和手術有關的疼痛，且NRS評分≥1分；②排除由于慢性感染、癌性疼痛等其他原因導致的疼痛；③排除術前即存在的疼痛，或術前疼痛的延續或加劇。

1.3.3 BMI的定義 BMI在18.5 ～ 24 kg/m2之間為正常范圍；BMI 低于18.5 kg/m2為偏瘦；BMI 超過24 kg/m2，但低于28 kg/m2為超重；BMI 達到或超過28 kg/m2為肥胖。

1.3.4 危險因素分析及預測模型的建立 根據是否發生CPSP 分為CPSP 組和非CPSP 組，分析各項臨床資料的差異性。對有統計學差異的相關因素（變量）進行賦值，將發生CPSP作為結局指標，發生CPSP 賦值為1，未發生CPSP 賦值為0。采用COX回歸模型分析探究發生CPSP的危險因素，并建立預測模型。校正能力采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，當P＞0.05 時，表明差異無統計學意義，則可認為模型擬合觀察數據良好。

1.4 質量控制措施

1.4.1 調查前培訓 調查前選取3 名具有骨外科基礎的人員作為調查員，并對該3人進行培訓，包括本研究的目的、實驗設計方案、調查內容和方法、受試者權益保護等相關內容。

1.4.2 質控員的設立與核查 設立1 名質控員，對調查完成的內容進行核查，若發現錯漏等問題，及時與調查員溝通解決。

1.5 統計方法 采用epidata 3.1 進行雙錄入，采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（）表示，采用t檢驗進行統計分析；計數資料用率或構成比表示，采用卡方檢驗進行統計分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共對137 例患者進行調查，在隨訪過程中剔除12 例（8.76%），最后納入125 例患者。發生CPSP 的患者（CPSP 組）44 例（占35.20%），其中寒濕痹阻證12 例（27.27%），肝腎虧虛證13 例（29.55%），氣滯血瘀證19 例（43.18%），未見氣血虛弱證；未發生CPSP 的患者（非CPSP組）81 例（占65.80%），其中寒濕痹阻證14 例（17.28%），肝腎虧虛證62 例（76.54%），氣滯血瘀型5 例（6.17%），未見氣血虛弱證。2 組患者的性別、BMI、手術時長、中醫證型、術后當天及次日平均靜息疼痛NRS 評分、手術當天及次日平均運動疼痛NRS 評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結果見表1。

表1 2組行人工全膝關節置換術（TKA）的膝骨性關節炎（KOA）患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients with knee osteoarthritis（KOA）undergoing total knee arthroplasty（TKA） （）

表1 2組行人工全膝關節置換術（TKA）的膝骨性關節炎（KOA）患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups of patients with knee osteoarthritis（KOA）undergoing total knee arthroplasty（TKA） （）

注：①P＜0.05，②P＜0.01，與非CPSP組比較

項目年齡/歲性別/[例（%）]統計值0.116 2.585 P值0.733 0.011 BMI/（kg·m-2）文化水平/[例（%）]男女 小學8.492 0.605 0.000 0.739職業/[例（%）]中學大學體力類腦力類0.1720.678手術時長/min術后當天及次日平均靜息疼痛NRS評分/分手術當天及次日平均運動疼痛NRS評分/分中醫證型/[例（%）]CPSP組（44例）63.71±5.81 16（36.36）①28（63.64）24.27±2.12②30（68.18）10（22.73）4（9.09）6（13.64）38（86.36）107.59±14.93①5.09±1.35②非CPSP組（81例）64.51±5.77 54（66.67）27（33.33）20.95±2.07 51（62.96）19（23.46）11（13.58）9（11.11）72（88.89）102.17±13.47 2.16±1.12 2.068 12.979 0.041 0.000 8.12±0.91②5.13±1.1215.1860.000寒濕痹阻證肝腎虧虛證氣滯血瘀證椎管內全麻14（17.28）62（76.54）5（6.17）37（45.68）41（54.32）15.54±1.41 0.000 32.203麻醉方式/[例（%）]3.7520.153術后住院天數/d 0.566 12（27.27）②13（29.55）②19（43.18）②21（47.73）23（52.27）15.39±1.360.575

2.2 影響TKA 術后發生CPSP 的單因素COX 模型分析 將發生CPSP 作為結局指標，發生CPSP 賦值為1，未發生CPSP 賦值為0。其余各相關因素（根據表1結果并結合相關研究[12]確立）賦值情況如表2 所示。COX 單因素模型顯示：飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術后當天及次日平均靜息疼痛NRS 評分、手術當天及次日平均運動疼痛NRS評分均是TKA患者發生CPSP的危險因素（P＜0.05），中西醫關節康復訓練是保護性因素（P＜0.05）。結果見表3。

表2 各危險因素賦值情況Table 2 Assignment of each risk factor

表3 單因素COX模型分析結果Table 3 Results of the one-way COX regression analysis

2.3 影響TKA 術后發生CPSP 的多因素COX 模型分析 進一步進行多因素COX 回歸分析，結果顯示：飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術后當天及次日平均靜息疼痛NRS 評分、手術當天及次日平均運動疼痛NRS 評分、中西醫關節康復訓練均是影響TKA術后發生CPSP的獨立影響因素（P＜0.05）。其中，飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術后當天及次日平均靜息疼痛NRS 評分、手術當天及次日平均運動疼痛NRS評分與CPSP呈正相關，是危險因素；中西醫關節康復訓練與CPSP 呈負相關，是保護性因素。結果見表4。

表4 多因素COX模型分析結果Table 4 Results of multi-factor COX regression analysis

2.4 CPSP危險因素的風險預測模型 根據多因素COX 回歸模型分析結果，擬合CPSP 風險預測模型：h（t，x）=h0（t）exp（1.365X1+1.462X2+1.752X3+1.171X4+1.744X5+1.710X6+1.544X7-1.885X8）。該函數值越大，患者TKA術后發生CPSP的風險越高。

3 討論

多數醫家認為膝骨性關節炎（KOA）是由于肝腎虧虛，再加風寒濕邪侵襲或跌撲損傷，致氣滯血瘀，經脈痹阻，日久而發病；此外，痰濕、氣血虧虛等亦是導致KOA發病的重要因素[13-14]。手術是治療終末期KOA 的主要方式，人工全膝關節置換術（TKA）是常用手術的一種，療效確切，臨床隨訪10 年的有效率高達90%以上[15]。盡管手術效果良好，術中疼痛也會隨著手術創傷的修復而緩解甚至消失，但部分患者會轉變為術后慢性疼痛（CPSP）[16]。報道顯示，國內外KOA患者術后CPSP發病率均達20%以上[17-18]，但造成該病發病率高、遷延不愈的致病機制尚不明確，多數學者認為與局部炎癥、手術損傷神經、術后急性疼痛處理不當、中樞敏化、圍手術期身心改變等有關[19-20]。CPSP 的發生嚴重降低了患者的生活質量，還會增加醫療成本，給患者帶來沉重的精神壓力和經濟負擔[21]。基于此，分析CPSP 發生的危險因素，對于CPSP的預防具有重要意義。

本研究通過對125 例TKA 術后患者進行隨訪，結果顯示，有44 例患者發生CPSP，CPSP 發生率為35.20%。其中，寒濕痹阻型、肝腎虧虛型、氣滯血瘀型分別占27.27%、29.55%、43.18%。通過建立COX 多因素風險模型，發現飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術后當天及次日平均靜息疼痛NRS 評分、手術當天及次日平均運動疼痛NRS 評分是導致CPSP 的危險因素，中西醫關節康復訓練是保護性因素。

研究[22-23]顯示，急性酒精的暴露能夠通過調控磷脂酰肌醇-4-磷酸-5-激酶（phosphatidylinositol-4-phosphate-5-kinase，PIP5K1C）水平，進而調節背根神經中的痛覺信號轉導、致敏調節因子，起到短暫的鎮痛效果；同時，PIP5K1C還參與鈣離子通道信號轉導、突觸小泡的轉運、激動蛋白細胞骨架動力學以減輕患者的痛覺。但是有動物實驗研究[24]表明，長時間飲酒能夠明顯延長小鼠足底切口引起的機械性疼痛。本研究結果也顯示，飲酒史是TKA術后發生CPSP的危險因素之一，其具體機制還有待于進一步深入探討。

本研究結果顯示，體質量指數（BMI）是CPSP的危險因素，BMI 越高，術后發生CPSP 的風險越高。因此，對于BMI 較高的患者，需指導患者采取科學措施，降低體質量，以降低術后發生CPSP的風險。

骨關節炎病因較為復雜，中醫認為主要病變部位在肝腎，與寒濕、痰瘀導致脈絡不通、氣機不暢有關，總屬本虛標實之證，以肝腎不足為本，風寒濕熱瘀滯筋脈為標。目前，KOA 并沒有統一的證候分型。本研究按照氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、氣血虛弱證進行分型，研究結果顯示：不同分型患者術后CPSP發生率由高到低依次為氣滯血瘀證、肝腎虧虛證和寒濕痹阻證，三者均為導致CPSP 發生的危險因素。TKA 屬于中醫“刀創”范疇，手術刀刃損傷經脈、筋骨及肌肉，阻礙氣血運行，導致氣滯血瘀；脈外瘀血阻滯經脈，血瘀成腫；手術導致氣形俱損，血瘀難以化解，不通則痛，久而為痹。對于氣滯血瘀患者，手術進一步加重膝關節周圍氣滯血瘀程度，導致膝關節周圍肌肉皮膚、筋骨脈絡等均氣血不暢，久而久之發展為CPSP；對于肝腎虧虛患者，由于肝腎虧虛，難以推動氣血運行，長期氣血不暢而形成CPSP；對于寒濕痹阻患者，膝關節手術導致氣血運行不暢，加之寒濕侵入膝關節，加重局部炎癥，導致CPSP 的發生。因此，不同證型具有不同的病因病機，中醫認為應根據病機采取適宜的措施，采用祛風散寒、舒筋止痛、活血化瘀、滋補肝腎、強壯筋骨、除濕止痛的方法進行治療。此外，中醫還可采用循經取穴等獨特的取穴手法，通過推拿、針灸等，起到通利關節，減輕患者疼痛的治療效果。由此可見，通過上述中醫康復措施的治療，能夠起到祛除寒濕、強化肝腎功能、促進氣血運行的作用，從而減輕患者的疼痛，減少CPSP的發生。

綜上所述，TKA術后CPSP的發生率為35.20%，飲酒史、BMI、氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證、術后當天及次日平均靜息疼痛NRS 評分、手術當天及次日平均運動疼痛NRS 評分是術后發生CPSP 的危險因素，中西醫關節康復訓練是保護性因素。本研究探索TKA 術后CPSP 的危險因素，構建風險預測模型，有利于做到有的放矢，可針對性地預防和治療CPSP，從而更好地促進TKA 術后患者的康復，提高患者的生活質量。