加味六君子湯治療結直腸癌術后化療不良反應的臨床研究

湯恒電， 王煒

（1.廣州中醫藥大學第五臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學附屬廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）包括結腸癌和直腸癌，是常見的消化系統惡性腫瘤。根據2020 年國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）的統計，全球有超過1 900 萬結直腸癌新增確診病例和935 000 死亡病例，已成為全球僅次于肺癌的第三大常見癌癥[1]。當前，我國生育率持續下降，人口增長緩慢，老年人群的比重持續增加。從發展趨勢來看，大腸癌的患病率會不斷增加，將成為發病率上升最快的惡性腫瘤[2]。

隨著時代的發展和醫療技術的進步，各項對結直腸癌的深入研究成果以及新型藥物的開發，給結直腸癌患者帶來了多種選擇，顯著改善了患者的預后，延長了生存期，提高了生存率[3]。化療已成為大腸癌治療的重要手段和方法。但由于其細胞毒性作用，化療藥物易引起骨髓造血功能抑制、消化功能障礙、心律失常、嚴重組織壞死等各種不良反應，甚至可能危及生命[4]，嚴重影響患者的繼續治療和生活質量。因此，如何有效降低化療藥物對人體的不良影響，減輕患者化療的痛苦，已成為眾多醫務工作者追求的目標。中醫藥歷史悠久，是中華民族傳統優秀文化的一個瑰寶，其治病求本、辨證論治、強調祛邪與扶正共舉的理念，在臨床上發揮著重要的作用。近年來，中藥在緩解化療毒性、增強免疫力、改善患者預后、提高生活質量和延長壽命等方面療效顯著，已得到許多臨床研究的證實。本研究根據化療后出現乏力、不思飲食、惡心欲嘔、大便溏稀等臨床表現，從脾虛痰濕的角度分析加味六君子湯在結直腸癌術后化療不良反應中的應用價值，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2020 年10 月20 日至2021年12月20日在廣東省第二中醫醫院行結直腸癌根治術并進行化療，中醫證型為脾虛痰濕證的患者，共62 例。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和治療組，每組各31例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國結直腸癌診療規范（2020 版）》[5]中的結直腸癌診斷標準，綜合分析患者的癥狀體征、既往病史、實驗室檢查指標、影像學檢查、電子結腸鏡及病理診斷等數據。（1）臨床表現：①出現貧血、消瘦、乏力、低熱等全身癥狀；②糞便性狀的變化（變細、血便、黏液便等）；③排便習慣的改變；④腹痛或腹部不適；⑤腹部腫塊；⑥腸梗阻的相關表現。（2）經組織病理學檢查確診為結直腸癌。符合以上兩項即可確診。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]和《中醫實用內科學》[7]，根據臨床癥狀和舌苔脈象情況，制定脾虛痰濕證的診斷標準。主癥：神疲乏力，大便溏稀，食欲不振；次癥：倦怠懶言，進食后腹脹，腹痛，面色蒼白，排便乏力，口粘而不渴；舌脈象：舌苔白厚膩，脈弱無力。舌脈象必備加2個主癥和2個次癥狀，或舌脈象必備加1 個主癥和3 個次癥才能確診。

1.3 納入標準 ①根據病理結果，符合結直腸癌術后診斷標準，且有明確的輔助化療指征；②根據中醫辨證分型，符合大腸癌術后脾虛痰濕證的中醫診斷標準；③年齡大于20 歲，小于90 歲；④Karnofsky 功能狀態評分（KPS）≥ 70 分；⑤無化療禁忌癥；⑥近3個月未接受放療、化療、分子靶向治療；⑦無心腦血管系統、血液系統、內分泌系統及其他系統的全身嚴重疾病患者；⑧自愿接受試驗并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①不符合大腸癌的診斷標準和中醫脾虛痰濕證的診斷標準的患者；②年齡小于20 歲或大于90 歲的患者；③KPS 評分＜70 分的患者；④預期生存時間＜4個月，或伴有心腦血管系統、血液系統、內分泌系統疾病和肝腎功能不全及精神障礙的患者；⑤近3 個月內已接受輔助放療、化療、靶向治療的患者；⑥對化療藥物或加味六君子湯的中藥成分過敏的患者；⑦意識不清、智力低下，不能配合治療的患者，或依從性差，不愿意配合中藥治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 單純給予FoLFox方案化療。①奧沙利鉑（深圳海王藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20031047），于化療周期第1 天（d1）靜脈滴注，劑量為100 mg/m2；②亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20000584），d1-d5靜脈滴注，劑量為400 mg/m2；③氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H31020593），d1-d5 靜脈滴注，劑量為400 mg/m2。14 d 為1 個化療周期，共觀察4個周期。

1.5.2 治療組 在對照組FoLFox方案化療的基礎上配合加味六君子湯治療，即在每一化療周期開始后給予服用加味六君子湯。方藥組成為黨參15 g、白術12 g、茯苓12 g、黃芪10 g、陳皮9 g、制半夏9 g、木香9 g、砂仁9 g、厚樸9 g、白芍9 g、炙甘草6 g、雞內金3 g。上述中藥均采用廣東一方制藥有限公司生產的中藥顆粒劑，由廣東省第二中醫醫院中藥房提供。每日1劑，分2次于早晚飯后服用，每次用100 mL 溫開水沖服，14 d 為1個治療周期，共觀察4個周期。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候評分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]，依據患者疲勞、乏力、精神倦怠、腹痛、食欲不振、大便溏稀等中醫證候的嚴重程度進行評分。觀察2組患者治療前后中醫證候積分的變化情況。

1.6.2 KPS 評分 采用KPS 評分法評價患者的功能狀態，根據患者疾病狀況、能否生活自理等情況從0～100 進行評分；分數越高，則表示患者的健康狀態越好。觀察2 組患者治療前后KPS 評分的變化情況。

1.6.3 腫瘤標志物 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，由廣東省第二中醫醫院檢驗科統一對患者的癌胚抗原（CEA）和糖類抗原（CA-199）等腫瘤標志物進行檢測。觀察2組患者治療前后腫瘤標志物CEA和CA-199的變化情況。

1.6.4 安全性評估 觀察2 組患者治療過程中血常規、肝腎功能等相關安全性指標的變化情況，比較2組患者的不良反應發生率。

1.7 中醫證候療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]，依據治療前后中醫證候積分的變化情況評價療效，采用尼莫地平法計算證候積分減少率：證候積分減少率=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100% 。臨床痊愈：癥狀消失，證候積分減少率≥95%。顯效：癥狀明顯改善，70% ≤證候積分減少率＜95%。有效：癥狀有所改善，30%≤證候積分減少率＜70%。無效：癥狀無明顯改善，證候積分減少率＜30%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法 應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料滿足正態分布者采用均數±標準差（）表示，方差齊時組間比較采用t檢驗，方差不齊時采用校正t檢驗；不滿足正態性分布者用平均秩和四分位數[（P25，P50，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 治療組31例患者中，男19 例，女12 例；年齡36～89 歲，平均（62.71 ±12.99）歲；病程6～17 個月，平均（11.39 ± 2.64）個月；發病部位為結腸者20 例，發病部位為直腸者11例。對照組31例患者中，男16例，女15例；年齡 45～87 歲，平均（62.10 ± 11.68）歲；病程7～19 個月，平均（12.71±3.65）個月；發病部位為結腸者23例，發病部位為直腸者8例。2組患者的性別、年齡、病程、發病部位等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者治療前后KPS評分比較 表1結果顯示：治療前，2組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的KPS 評分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組在改善KPS 評分方面明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組結直腸癌術后化療患者治療前后Karnofsky功能狀態評分（KPS）比較Table 1 Comparison of Karnofsky Performance Status（KPS）scores between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.3 2 組患者治療前后腫瘤標志物CEA、CA-199水平比較 表2 和表3 結果顯示：治療前，2 組患者的腫瘤標志物CEA、CA-199 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的CEA、CA-199水平均無顯著性變化（P＞0.05），組間治療后及差值比較，差異也均無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組結直腸癌術后化療患者治療前后癌胚抗原（CEA）水平比較Table 2 Comparison of carcinoembryonic antigen（CEA）level between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [，（ng·mL-1）]

表2 2組結直腸癌術后化療患者治療前后癌胚抗原（CEA）水平比較Table 2 Comparison of carcinoembryonic antigen（CEA）level between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [，（ng·mL-1）]

組別治療組對照組例數/例31 31治療前4.91±2.25 5.15±2.65治療后5.36±2.65 5.27±2.59差值-0.45±3.44-0.12±3.91

表3 2組結直腸癌術后化療患者治療前后糖類抗原（CA-199）水平比較Table 3 Comparison of carbohydrate antigen（CA-199）level between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [，（U·mL-1）]

表3 2組結直腸癌術后化療患者治療前后糖類抗原（CA-199）水平比較Table 3 Comparison of carbohydrate antigen（CA-199）level between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [，（U·mL-1）]

組別治療組對照組例數/例31 31治療前36.42±4.56 35.28±4.62治療后36.51±5.10 36.36±4.20差值-0.09±6.68-1.08±6.15

2.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較 表4結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫證候積分均較治療前明顯改善（P＜0.01），且治療組在改善中醫證候積分方面明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組結直腸癌術后化療患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.5 2 組患者中醫證候療效比較 表5 結果顯示：治療4 個化療周期后，治療組的總有效率為93.55%（29/31），對照組為83.87%（26/31）；組間比較（秩和檢驗），治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組結直腸癌術后化療患者中醫證候療效比較Table 5 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy [例（%）]

2.6 安全性評估 表6 結果顯示：骨髓抑制方面，治療過程中，治療組的各項不良反應發生率均較對照組低，但組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。肝腎功能方面，2 組患者治療前后各項指標均在正常值范圍內。考慮患者骨髓抑制由化療藥物的細胞毒性引起的，可見加味六君子湯不但整體安全性良好，而且還有降低化療藥物不良反應發生率的趨勢。

表6 2組結直腸癌術后化療患者不良反應發生率比較Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of colorectal cancer patients receiving postoperative chemotherapy

3 討論

《2020年全球癌癥信息網》最新更新的癌癥負擔統計表明，結直腸癌已成為許多國家民眾早期死亡和預期壽命下降的主要原因，其發病率隨著經濟、科技、生產力和生活方式的不斷發展變化而顯著增加，尤其是在發達國家和發展中國家經濟快速發展的地區，其中男性的總體發病率增加迅速[8]。中國是世界上最大的發展中國家，人口眾多，大腸癌的患病率和致死率前景堪憂。據我國公布的2011年惡性疾病流行病學調查數據顯示，2011年我國新增大腸癌患者388 000例，其中女性163 000例，城鎮結直腸癌新發病例為258 000例（66.49%），明顯高于農村的130 000 例（33.51%）[9]。近年來，隨著科學技術的發展以及對結直腸癌病因病理的深入研究和新型藥物的研發，大腸癌的診治取得了長足的進展，從單純的外科手術發展到了多學科的綜合性、個性化的診療，其中化療藥物越來越扮演著舉足輕重的角色。化學類藥物治療通過利用多種途徑抑制細胞DNA 的復制從而殺滅癌癥細胞，但其在殺死腫瘤細胞的過程中，也會對健康的細胞產生一定的致命性傷害，從而影響患者的化療效果和對化療的耐受性，并較大程度地影響了患者的生活質量。中醫藥因其療效顯著、副作用小等優勢，受到越來越多的臨床工作者的關注。期望本研究能為今后的腫瘤中西醫綜合治療開辟一條新的道路。

在中醫學經典著作中并無大腸癌的病名，但根據其腹內腫物、便血、腹痛等臨床癥狀來看，可歸入“積聚”“癥瘕”“腸覃”“臟毒”“鎖肛痔”等疾病范疇。清代顧世澄的《瘍醫大全》曰：“腸者，大便下血也。蓋因人之不避風毒，恣飲醇酒炙爆之物，縱欲，喜怒無常，臟腑郁抑，飲食自倍，腸胃乃傷，陰陽不和，關格壅滯，熱毒下注，血滲大腸……俗謂之腸風”。多數學者認為，外感濕熱、飲食不節、情志失調、正氣虧虛等諸多因素致使濕熱病邪留于腸腑，臟腑氣機升降出入失衡，郁積成毒，損傷經脈，致使濕熱、氣滯、血瘀、毒聚等病理產物在腸道郁積成塊而發病。本病病位在腸，但與脾、胃、肝、腎關系最為緊密；治療上多從健脾、清熱、解毒、化瘀、補益氣血等方面著手，并取得了一定的治療效果[10]。結直腸癌術后證型與結直腸癌的證型基本保持一致，虛證以脾虛氣滯和肝腎陰虛為主，實證則以濕熱瘀結居多[11]。然而，對于結直腸癌術后化療不良反應的中醫證型及有效方藥研究甚少，目前尚無統一的認識。

結合中醫古代文獻研究與現代臨床觀察，王煒教授指出，結直腸癌患者多以脾虛、濕邪浸淫為主。脾屬中焦。為氣機升降的樞紐，是水液代謝的重要交通要道。脾虛則運化功能受損，水濕無法正常排出體外。《素問·至真要大論》曰：“諸濕腫滿，皆屬于脾”。水濕停聚，凝而不散，結為有形實邪，久則發為本病。正氣本虛，加之手術對人體的打擊、長期臥床與禁食及服用化療等毒性藥物，后天之氣無法得到應有的補充，加重了對脾胃的損傷。清代陳士鐸的《古今名醫匯粹》曰：“脾統諸經之血”；清代醫家沈明宗的《沈注金匱要略卷十六》曰：“人五臟六腑之血，全賴脾氣統攝”。由此可見，一方面人體的精氣神有賴于氣血補養，氣血的化生與正常運行有賴于脾臟的運化和統攝，脾的運化水谷功能正常，則食欲正常，氣血化生充足，反之則不思飲食，難以腐熟水谷，氣血虛弱，而表現為疲乏、大便溏薄等。另一方面，脾將運化水谷產生的精微物質上輸至清竅及全身各處，脾氣虧虛，升清無力，則清竅失養，故可見精神倦怠、疲乏無力等表現。脾氣主升，胃氣主降，脾虛則胃氣橫逆犯脾，氣機升降失調，可造成胃氣上逆而嘔吐。而結直腸癌術后化療患者臨床表現多以倦怠乏力、不思飲食、惡心欲嘔、大便溏薄、舌苔白膩、脈細濡為主，辨證多屬脾虛痰濕，故自擬加味六君子湯治療，全方由黨參、白術、茯苓、黃芪、炙甘草、陳皮、制半夏、木香、砂仁、厚樸、白芍、雞內金等中藥組成，共奏健脾祛濕、調理氣機的功效，從而達到治病求本的目標。

加味六君子湯是本科室的經驗方，用于結直腸癌術后化療不良反應的輔助用藥，其原方起源于《古今名醫方論》中的香砂六君子湯，在此基礎上加用了黃芪、厚樸、白芍、雞內金4 味中藥。方中黨參甘溫益氣，補脾肺之氣，兼補血生津，《本草正義》記載：“黨參補脾養胃，潤肺生津，健運中氣，本與人參不甚相遠”；白術燥濕健脾助運，是益氣健脾的首選藥物；黃芪益氣健脾，大補元氣；茯苓健脾滲濕以祛濕濁；半夏降逆止嘔，化痰祛濕；陳皮、木香行氣導滯，疏理氣機；砂仁味辛芳香，化濁行氣，調理氣機；甘草補益中氣，調和諸藥；再加上枳實、厚樸增加理氣通腑之力，雞內金健運消食，白芍養陰、緩急止痛，共奏補益脾氣、理氣止痛之功效。

現代藥理學研究發現，黨參具有改善胃腸蠕動功能、減輕潰瘍創面、增強抗病能力、促進呼吸、改善血液循環和抗腫瘤等作用[12]；白術具有雙向調控腸道活性，在腸道功能興奮時具有抑制效應，腸道功能抑制時則具有興奮效應，并具有抗潰瘍、改善細胞免疫、抗腫瘤等功效[13]；茯苓多糖具有提高機體抵抗力的作用[14]；陳皮提取物能夠清除氧自由基和抑制脂類過氧化物的作用[15]；半夏對嘔吐中樞起到了一定的抑制作用，其多糖成分和生物堿也有抗癌作用[16]；木香具有促進胃腸功能的功效，能加速胃腸的運動，促進胃腸的排泄，減輕胃部的損害，并具有一定的抗癌的功效[17]；砂仁可以加強胃腸蠕動，增加消化液的分泌，有助于促進消化，緩解腸脹氣，還可以改善腸道菌群，防止腹瀉[18]；枳實可以緩解小腸痙攣，增加胃腸收縮節律，改善疲勞癥狀[19]；厚樸小劑量使用具有促進腸道蠕動、抑制細菌繁殖和抗癌作用[20]；白芍能改善大鼠體內巨噬細胞的吞噬能力，提高免疫力，并具有明顯的鎮痛效果[21]；雞內金對胃蛋白酶和胰脂肪酶的活力有一定的促進作用[22]。

本研究結果顯示：治療4個化療周期后，治療組的總有效率為93.55%（29/31），對照組為83.87%（26/31）；組間比較（秩和檢驗），治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。同時，治療組在改善KPS 評分和中醫證候積分方面明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結果表明加味六君子湯具有在一定程度上改善結直腸癌術后化療不良反應的臨床效果，可作為輔助治療方法以彌補西醫治療的不足。