急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者血壓管理的研究進展

馬昆倫　李茂庚　張樹山

【摘要】? 缺血性腦卒中急性期常伴有血壓升高和血壓變異性異常，合理管控血壓是影響患者預后的重要措施。國內外指南對缺血性腦卒中靜脈溶栓患者允許的最高血壓閾值相近，然而是否需要強化降壓、最佳目標血壓范圍等問題尚存在較大爭議，對血壓變異性未引起足夠重視。研究將對最新的急性缺血性腦卒中（AIS）血壓管理指南及臨床研究進行綜述，以期為AIS靜脈溶栓患者的血壓管理臨床實踐提供理論依據。

【關鍵詞】? 急性缺血性腦卒中；靜脈溶栓；血壓/血壓變異性；血壓晝夜節律

中圖分類號? R743.3? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2023）07--04

腦卒中是導致我國居民死亡的首要病因，現患病人數高居世界首位，其中70%～80％為急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）[1-2]。在溶栓時間窗內給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是有充分循證醫學證據的有效治療措施[3]。高血壓是導致腦卒中的首位獨立危險因素，亦是影響卒中預后的重要因素[1]。接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者圍溶栓期血壓水平過高、過低或血壓變異性（blood pressure variability，BPV）異常與不良預后有關，探索理想的血壓管理策略一直是AIS急性期治療相關研究的熱點。本文擬對AIS靜脈溶栓患者急性期的血壓管理進行綜述，以供臨床參考。

1? AIS患者急性期血壓變化及其對預后的影響

1.1? 血壓水平的變化及其對預后的影響

約70％的AIS急性期患者出現血壓升高，包括病前無高血壓史的患者亦可出現血壓短暫升高[4]。多項研究發現卒中后升高的血壓具有“短期內升高、持續一段時間后緩慢下降”的特點。王惠等[5]發現AIS發病后升高的血壓在72h內呈逐漸降低趨勢。張燕平等[6]發現AIS發病后升高的血壓在血壓調控機制下會在24h內逐漸下降并于第4天開始穩定；如無血壓調控機制則在36h內下降，從第5天開始穩定。Fukuda等[7]發現大部分AIS患者第2～4天血壓開始下降，約2/3的患者7d內基本恢復至卒中前基線水平。引起AIS急性期血壓升高的常見原因有疼痛、焦慮、躁動、顱內壓升高、意識障礙和高血壓史等[8]。近年來進一步的研究發現AIS急性期血壓水平升高可能與側支循環及血管再通情況有關，如Jiang等[9]在一項回顧性研究中發現AIS急性期血壓升高更常見于側支循環較好的人群，洪瀾等[10]發現基線舒張壓升高與低灌注區域減少即側支循環改善有關，Maud等[11]研究還發現血管成功再通可縮短AIS患者血壓升高持續的時間，而在血管再通失敗情況下血壓升高的時間可能持續更久。

AIS急性期低血壓較少見，通常由急性冠脈綜合征、心律失常、心力衰竭、大動脈炎、主動脈夾層等系統性疾病引起[8，12]。對于AIS靜脈溶栓后患者出現血壓“驟降”的現象[13]，研究發現可能提示溶栓后血管再通，其原因可能是血管再通后機體不再需要代償性的升高血壓以維持腦灌注，因此，血壓會自動下降，但還需要更多大樣本隨機對照試驗進一步研究溶栓后血壓“驟降”與血管再通之間的關系。

此外，血壓還與腦血流灌注及腦血管形態有關，生理狀態下當平均動脈壓處于50～150mmHg時，顱內小動脈及毛細血管能代償性舒縮以維持適宜的腦灌注壓[14]。發生卒中后，梗死區域腦灌注壓更易受到外周血壓的影響，當血壓過高超過腦血流調節上限時可導致腦血管過度擴張或腦水腫加重，甚至出現出血轉化[15]；當血壓過低時則腦灌注不足，增加缺血半暗帶低灌注風險，可能出現梗死灶擴大或新發梗死，最終導致神經功能惡化[16]。Bangalore等[4]在一項大樣本研究中發現AIS急性期血壓與短期預后存在“J”型或“U”型關系，即收縮壓過低（<120mmHg）或過高（>200mmHg）均與不良預后有關；對于靜脈溶栓患者，收縮壓越高發生癥狀性腦出血的風險越大。Ouyang等[17]在HeadPoST研究中發現血壓和卒中不良預后之間的非線性“J”型關系明顯，低收縮壓患者的死亡等嚴重不良事件風險較高，功能預后較差。以上研究均提示臨床醫師在AIS降壓治療過程中既要避免血壓過高帶來的出血轉化風險，又要兼顧保持合適的腦灌注壓以避免低灌注。

1.2? BPV的變化及其對預后的影響

BPV是反映機體血壓在單位時間內波動性大小的指標，是神經-內分泌系統和外界刺激等多種因素互相作用的結果[18-19]。大量研究發現，AIS患者急性期血壓波動顯著，BPV普遍升高[19-20]。引起卒中后急性高血壓反應的原因包括長期慢性高血壓及卒中后相關應激反應（如躁動、緊張、焦慮、疼痛等）等。血壓晝夜節律是BPV的特殊類型，反映血壓24h的晝夜變化，生理狀態下一般夜間睡眠時收縮壓及舒張壓較日間下降10%～20％，呈杓型波動曲線[19]。這種生理性的血壓晝夜節律對機體適應活動和保護心、腦等靶器官功能具有重要作用。研究發現AIS后可出現血壓晝夜節律減弱或消失，杓型血壓節律顯著下降，而非杓型血壓和反杓型血壓節律顯著升高[21]。血壓晝夜節律受生物鐘相關基因調控，目前AIS導致血壓晝夜節律紊亂的具體病理機制尚不清楚，可能涉及夜間交感神經抑制減弱、體內激素水平紊亂以及島狀皮質受累等[21-22]。

既往研究發現BPV與血壓調節能力、動脈粥樣硬化、血管順應性等有關，與AIS的發生及其預后關系密切。BPV升高即血壓波動增大時，血流動力學不穩定，易在血管分叉處產生較大剪切力，破壞血管內皮，產生炎性因子損害血管壁，形成微血栓，增加AIS發生風險[23]；卒中發生后BPV劇烈波動易出現大腦灌注不足或過度灌注，顯著增加側支血管閉塞、腦水腫、出血轉化等風險[19]。而當AIS患者發生血壓晝夜節律紊亂時，心、腦、腎等靶器官失去原本具有保護作用的血壓晝夜節律，異常的血壓晝夜節律加重動脈粥樣硬化及血管內皮受損，加重靶器官損害[24]。

2? AIS急性期血壓管理

2.1? 血壓目標管理

近年來國內外指南針對AIS靜脈溶栓患者血壓目標值管理均給出了推薦意見。《中國腦卒中防治指導規范2021》推薦溶栓治療前需將血壓控制在收縮壓<180mmHg，舒張壓<105mmHg（Ⅰ類推薦，B級證據），卒中后低血壓應積極尋找和處理病因，必要時可補液糾正低血容量[8]。《AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南2019》推薦在溶栓前血壓降為收縮壓<185mmHg，舒張壓<110mmHg（ⅠB-NR）[25]。《英國NICE指南：大于16歲人群卒中和短暫性腦缺血發作的診斷和初期管理2019》推薦對擬行靜脈溶栓的患者，血壓應降至185/110mmHg或更低[26]。《歐洲卒中組織ESO急性缺血性卒中和腦出血的血壓管理2021》指出對于接受靜脈溶栓患者，無論是否機械取栓，建議用藥前血壓控制在185/110mmHg以下，用藥后血壓控制在180/105mmHg以下，并在注射rt-PA后24h內維持血壓，不推薦使用特定的降壓藥（證據等級：非常低；推薦強度：弱）[27]。

綜上所述，目前國內外最新指南對靜脈溶栓設定的血壓目標值相近，然而只給出了允許的最高血壓閾值而沒有明確下限，臨床實踐中不少學者認為該血壓目標值可能過于寬泛，即使血壓控制低于180/105mmHg，出血轉化等不良事件仍可能發生，由于缺乏高級別的循證證據，對于是否需要強化降壓、最佳目標血壓范圍等臨床實踐中亟待解決的問題尚存在較大爭議。Gill等[28]研究發現溶栓后24h時收縮壓的下降與溶栓后24h美國國立衛生研究院卒中量表評分的改善呈一定的線性關系：收縮壓每降低10mmHg，美國國立衛生研究院卒中量表評分降低0.51分，溶栓治療后收縮壓恢復到正常水平與更佳的早期神經系統改善有關。Wu等[29]發現溶栓后收縮壓是預測中國AIS靜脈溶栓患者功能預后的指標，溶栓后收縮壓低于159.5mmHg與良好預后有關。唐逸等[30]發現AIS患者溶栓后顱內出血等風險隨圍溶栓期收縮壓降低而下降，適中的血壓（收縮壓130.00～147.99mmHg、舒張壓76.20～90.79mmHg）有利于患者溶栓后神經功能改善。Lei等[31]在一項Meta分析中發現當基線收縮壓在一定范圍內時，較低的收縮壓與較好的預后及較低的顱內出血發生率呈正相關。雖然上述各項研究中最佳目標血壓范圍不一致，但均提示早期強化降壓相對于國內外指南推薦的標準降壓更有利于改善AIS靜脈溶栓患者的預后。然而亦有不少研究發現積極降壓與預后及不良事件風險無明顯相關關系，如周生奎等[32]在一項隨機對照研究中發現積極降壓組（溶栓1h內將收縮壓降至130～140mmHg并維持72h）相對于標準降壓組（收縮壓控制<180mmHg且至少保持72h），溶栓后7、28、90d兩組預后無明顯統計學差異，同時兩組患者死亡率或出血轉化率亦無明顯差異；Wang等[33]在一項針對輕中度AIS靜脈溶栓患者的研究中發現急性期強化降壓并不能明顯降低顱內出血發生率及90d預后。最近公布的ENCHANTED研究結果發現早期降壓治療是安全的，可顯著降低顱內出血的發生率，但未改善患者預后[34]。由于各研究患者納入標準、降壓時機及設定降壓目標值、終點事件設定等存在異質性，未來還需更多大型隨機對照試驗進一步明確強化降壓與AIS靜脈溶栓預后的關系，以探索最佳目標血壓范圍。

2.2? BPV管理

相對于基線血壓或血壓平均值，國內外指南對AIS靜脈溶栓患者BPV管理尚未給予足夠重視，對如何評估BPV及降低BPV的措施等缺乏高級別的指導意見。動態血壓監測是檢測BPV的唯一方法[35]，BPV根據監測時長分為：①超短期BPV：每次心搏之間的血壓變異；②短期BPV：24h內的血壓變異；③中期BPV：連續數日或數周的血壓變異；④長期BPV：數月及長期隨訪過程中的血壓變異[19]。目前國內外研究多關注評估短期BPV與AIS靜脈溶栓患者預后的關系。在一項Meta分析中明敬峰等[36]發現AIS靜脈溶栓后短時BPV增高與轉歸不良、出血轉化和有癥狀顱內出血相關，Katsanos等[37]發現溶栓后短期脈壓變異性與預后不良或死亡相關。大部分學者認為短時BPV與AIS溶栓患者不良預后有關，是獨立于血壓平均值之外的危險因素[19]。針對超過24h以上的中長期BPV與AIS靜脈溶栓患者預后關系的研究較少，未來臨床實踐需要關注更長時程的BPV以明確中長期BPV與AIS靜脈溶栓患者預后的關系。

根據夜間血壓下降幅度，血壓晝夜節律可分為生理性的杓型血壓（>10％～20％）及病理性的超杓型血壓（>20％）、非杓型血壓（0～10％）和反杓型血壓（<0％，平均夜間收縮壓高于平均白天收縮壓）[35]。通常AIS后杓型血壓的患者預后良好，而血壓晝夜節律紊亂的患者預后大多不良。李健[38]研究發現AIS患者血壓晝夜節律異常提示靶器官損傷和不良預后，非勺型和反勺型與預后和靶器官損傷呈正相關，葛建等[39]發現反杓型血壓節律與卒中和心血管事件發作相關。最近有研究發現AIS靜脈溶栓后出血轉化風險似乎具有類似血壓晝夜節律的特征，在一項納入70篇文獻的系統評價中Stan等[40]發現靜脈溶栓治療后的AIS患者在6：00～12：00出血轉化發生率最高，18：00～00：00最低，為AIS溶栓治療血壓干預提供了可能潛在靶點。

針對降低異常BPV的措施，《缺血性腦卒中住院患者血壓變異性管理上海專家建議》[19]建議對于AIS急性期血管再通治療的患者，應盡早進行動態血壓監測下的BPV評估及病理類型識別，之后根據病情需要選擇不同的血壓測量方法及頻次；在藥物治療上，提倡使用長效的抗高血壓藥物及聯合用藥，并根據動態血壓監測結果調整降壓藥方案。《中國動態血壓監測指南2020》[35]建議根據患者的血壓晝夜節律類型分層管理，對于非杓型和反杓型血壓節律的患者，宜加強夜間血壓控制，而對于超杓型血壓節律的高血壓患者，應注意避免夜間血壓過度下降可能帶來的缺血性心腦血管事件風險。

3? 總結與展望

綜上，血壓管理對于改善AIS靜脈溶栓患者的預后至關重要。理想的目標血壓范圍不僅要考慮降低靜脈溶栓治療后出血轉化風險，同時還要兼顧維持合適的腦灌注壓。在血壓管控過程中，需要綜合考慮患者側支循環及血管再通情況，同時盡早進行動態血壓監測，重視BPV評估及病理類型識別，進行精細化、個體化管控。對于AIS靜脈溶栓患者最佳血壓目標范圍及BPV管理等具體問題，需要更多的高質量的隨機對照試驗對其做出更精確的推薦。

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[2023-01-10收稿]