慢性肌肉骨骼疼痛病人中樞敏化的研究進展

韓瑞娟，張俊娟，張士變，李佳佳，賈田田，姚倩倩

1.河南大學護理與健康學院，河南 475000；2.河南省人民醫院

慢性疼痛是指超過正常組織愈合時間，持續或反復發作超過3 個月的疼痛[1]。慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain，CMP）是指原發或繼發于關節、骨骼、肌肉、肌腱和神經的慢性疼痛，包括常見的腰背痛、頸肩痛、類風濕性關節炎疼痛、髖關節和膝關節炎疼痛、肌筋膜疼痛綜合征和纖維肌痛綜合征等，共涉及人體運動系統的150 多種疾病[2]。CMP 病人長期遭受疼痛困擾，不僅影響生活質量，還會使病人產生嚴重的心理障礙。隨著我國CMP 患病率逐年上升，CMP 治療也越來越受醫護人員重視。醫療技術的進步使CMP 治療取得一定成效，但仍存在一定難度，79%的病人對疼痛管理效果不滿意[3]。中樞敏化（central sensitization，CS）是慢性疼痛的機制之一，與慢性疼痛的發展和維持有關，強烈影響病人活動能力、情緒、睡眠、疼痛評分和生活質量，可以有效預測未來疼痛改善、功能恢復及不良結局[4]。中樞敏化廣泛存在于慢性疼痛病人中，尤其常見于疼痛治療效果不佳、疼痛反復出現的CMP 及術后慢性疼痛病人，嚴重影響病人的生活質量和心理健康[5]。國外對中樞敏化的研究相對成熟，我國對中樞敏化的研究較少，多為對中樞敏化相關機制的探討。現對中樞敏化的定義、CMP 病人中樞敏化研究現狀、不良結局、評估工具、影響因素、干預策略等進行綜述，以期為我國醫護人員采取有效的多模式、個性化疼痛管理策略，減輕CMP 發展，改善病人治療期間的疼痛體驗提供新方向。

1 中樞敏化的定義

中樞敏化由Woolf 等[6]在大鼠實驗室研究中首次提出，是“中樞神經系統內信號的放大，引起疼痛過敏”。2008 年國際疼痛研究協會（IASP）將中樞敏化定義為一個生理過程，即“中樞神經系統中的傷害性神經元對其正常閾值下傳入輸入的反應性增加”。2019年，Den Boer 等[7]將中樞敏化定義為中樞神經系統的過度興奮。中樞敏化是一種常見的非器質性疾病的病理生理機制，與慢性疼痛的發展和維持有關，其主要表現為中樞神經系統閾值降低（痛覺異常），對傷害性刺激的反應性增加和后遺癥延長（痛覺過敏），以及使非損傷組織的輸入能夠產生疼痛的接受區擴大（繼發性痛覺過敏）[5]。Yunus[8]認為多種疾病的病理機制可能均與中樞敏化有關，其將這類疾病歸為一個家族，統稱為中樞敏化綜合征（central sensitization syndromes，CSS）。

2 CMP 病人中樞敏化的研究現狀

已有研究顯示，20%～40%計劃接受全膝關節置換術的晚期膝關節骨性關節炎病人出現中樞敏化癥狀[9]。一項關于日本居民中樞敏化綜合征患病率的大規模調查顯示，中樞敏化綜合征患病率為4.2%[10]。中樞敏化在CMP 障礙疾病病人中發生率較高，尤其是腰痛和頸痛病人，其中14.6%的女性和1.7%的男性中樞敏化得分＞40 分[11]。然而，由于評估工具的限制，我國對CMP 中樞敏化的研究尚不多見。

3 CMP 病人中樞敏化的不良結局

中樞敏化不僅會加重病人焦慮、抑郁等負性情緒，而且可能嚴重影響病人臨床結局和健康相關生活質量，使病人產生不公平感和不合理的術前結果期望[12-13]。中樞敏化不僅會使病人的局部急性疼痛向慢性廣泛性疼痛發展，增加術后疼痛強度，延長疼痛持續時間，影響病人功能恢復，而且是初次膝關節置換術傷口并發癥的危險因素和CMP 病人疲勞的獨立預測因素[14-15]。Sasaki 等[16]針對接受膝關節置換術的病人進行研究，結果顯示，膝關節置換術病人術前的中樞敏化程度與膝關節置換術后生活質量改善呈負相關。Kim等[12]對324 例單側膝關節骨性關節炎病人進行調查，結果顯示，中樞敏化組病人對疼痛緩解和心理幸福感的期望高于非中樞敏化組病人，雖然較高的術前期望值與良好的術后結果相關，但未達到術前期望往往會導致病人不滿意。我國學者指出，疼痛敏感性與不公平感呈正相關，對疼痛越敏感的病人，不公平感得分越高[17]。提示應確定中樞敏化在CMP 中的作用機制，重視CMP 病人中樞敏化治療和疼痛管理，組建多學科團隊，提高病人對中樞敏化的認知，減少疼痛和疼痛相關的疾病的發病率，改善臨床結局和生活質量。

4 中樞敏化的評估工具

4.1 中樞敏化量表（The Central Sensitization Inventory，CSI）CSI 是Mayer 等[18]于2012 年根據中樞敏化綜合征的臨床表現編制的自評量表，用于評估慢性疼痛病人中樞敏化或中樞敏化綜合征相關癥狀，并量化這些癥狀的程度。該量表重測信度為0.817，Cronbach's α系數為0.879，已被多個國家（如德國、俄羅斯、芬蘭、韓國等）翻譯和跨文化調試。該量表分為A、B 兩個部分，包括軀體癥狀、情緒及疼痛敏感度相關問題。A 部分共25 個條目，各條目采用Likert 5 級評分法（“從不”計0 分，“很少”計1 分，“有時”計2 分，“經常”計3 分，“總是”計4 分）。B 部分（不參與評分）詢問被調查者以前是否被診斷出患有1 種或多種特定疾病，包括7 種獨立的中樞敏化綜合征和3 種中樞敏化綜合征相關疾病。CSI 總分為0～100 分，得分越高代表中樞敏化越嚴重，0～29 分為亞臨床狀態，30～39 分為輕度，40～49分為中度，50～59 分為重度，60～100 分為極重度。≥40 分即被認為具有臨床意義的中樞敏化，提示中樞敏化綜合征。目前，朱冰倩等正在進行此量表的漢化與跨文化調試。

4.2 異常性疼痛自評量表（Allodynia Symptom Checklist，ASC）ASC 由Jakubowski 等[19]于2005 年首次編制，旨在量化皮膚異常性疼痛癥狀，便于醫生快速識別痛覺異常病人。ASC 包括12 個條目（問題），其中5 個條目用于評估熱能（溫度相關）異常性疼痛相關癥狀，5 個條目用于評估靜態異常性疼痛相關癥狀，另外2 個條目用于評估動態異常性疼痛相關癥狀，回答“不影響我”“從不出現”“很少出現”計0 分，回答“一半以下時間出現”計1 分，回答“一半以上時間出現”計2分，0～2 分為無異常性疼痛癥狀，3～5 分為輕度異常性疼痛癥狀，6～8 分為中度異常性疼痛癥狀，≥9 分為重度異常性疼痛癥狀。量表的Cronbach's α 系數為0.78，信度和效度良好。Florencio 等[20]將此量表用于30 例女性偏頭痛病人的皮膚異常癥狀調查，結果顯示量表具有較好的一致性，其Cronbach's α 系數為0.72～0.80。張娜[21]將ASC 進行翻譯并應用于預防性治療對偏頭痛病人中樞敏化影響的研究中，再次證實量表可靠性較高。

4.3 定量感覺測試（Quantitative Sensory Testing，QST）QST 是采用計算機測試儀，通過7 個標準的獨立測試，評估13 個參數，以測試人體皮膚的冷熱閾值、振動覺閾值，以確定不同傳入神經纖維和中樞通路的傷害感受特性，對感知和疼痛閾值進行量化分析和評估[22]。QST 是由德國神經病理性疼痛研究網絡建立的客觀、定量評價感覺神經功能的工具，于20 世紀70 年代開始應用于臨床。QST 有利于確定慢性疼痛的共同機制，指導開發非藥物行為干預措施以減少疼痛和疼痛相關疾病發病率。然而，由于QST 的應用需要專門的設備和對評估人員進行培訓，使用成本較高，因此在臨床常規和流行病學研究中不如CSI 應用廣泛。

5 CMP 病人中樞敏化的影響因素

5.1 人口社會學因素 影響CMP 病人中樞敏化的人口社會學因素包括性別、年齡、體質指數（BMI）等。性別通常被認為是中樞敏化發病的一個獨立因素。Haruyama 等[10]對21 665 名日本居民進行橫斷面調查，結果顯示，無論是健康人群還是肌肉骨骼疾病病人，女性中樞敏化的發病率均顯著高于男性，可能與女性對疼痛的耐受力較低及疼痛敏感性較高有關。Roldán-Jiménez等[11]的研究發現，不同年齡、性別和BMI 的CMP 病人中樞敏化得分存在差異，其中不同性別和年齡的差異明顯，與Knezevic 等[23]的研究結果一致。這些結果可能與性激素對中樞疼痛調節引起疼痛閾值改變有關，但原因的多樣性仍需進一步研究。

5.2 心理因素

5.2.1 疼痛災難化 疼痛災難化是指經歷實際或預期疼痛體驗時所表現的夸大的負面心態[24]。一項針對238 例慢性下腰痛病人的調查顯示，病人中樞敏化評分與心理社會學因素顯著相關，其中疼痛災難化思維對中樞敏化評分影響最大[25]，與Koh 等[26]的研究結果相似，即具有高水平疼痛災難化的病人出現中樞敏化的概率是未表現出高水平疼痛災難化病人的2 倍多。Pressman 等[27]使用實驗室的辣椒素模型研究發現，疼痛災難化在繼發痛覺過敏和潛在的中樞敏化領域發揮著重要作用。研究顯示，疼痛災難化既是疼痛結果的有效預測因子，又會調節睡眠效率和中樞敏化間的關系[28]。因此，在臨床治療疼痛時除藥物干預，還應做到以人為本，通過心理療法改變病人不良認知，幫助病人樹立正確的疼痛觀念，降低病人疼痛災難化水平，改變病人的中樞敏化狀態，減輕疼痛帶來的不適感。

5.2.2 身體意識 身體意識被定義為源于身體生理狀態的感覺意識，涉及由個人在其社會和文化環境中的態度、信仰及經驗塑造的互動過程（包括疼痛和情感）、行動（包括運動）和評價，包括適應性身體意識和非適應性身體意識。Colgan 等[29]對280 例慢性疼痛病人進行在線調查，發現適應性身體意識與中樞敏化和疼痛的強度呈負相關，適應性身體意識越強，中樞敏化和疼痛強度越低，這可能是由于適應性身體意識在功能上將疼痛的感覺維度與疼痛的情感方面分離，從而使具有更強身體意識的個人對疼痛刺激的看法更加中立。臨床醫護人員可以考慮采用針對適應性身體意識的干預處理中樞敏化過程和相關癥狀。

5.2.3 其他 已有研究表明，焦慮、抑郁、不充分的疾病認知、壓力感知與慢性疼痛中樞敏化的發生密切相關[30-32]。Clark 等[33]在研究中發現，人格特質（敏感型特質和焦慮特質）與中樞敏化癥狀顯著相關，高防御、高焦慮類型的人格可以預測慢性下腰痛病人中樞敏化癥狀。因此，對慢性疼痛病人中樞敏化進行護理時，不僅可以從改變病人消極思想和不合理的認知著手，而且可以從病人性格特點方面入手，制定個體化的心理干預方案，降低病人中樞敏化水平。

5.3 生活方式 已有研究顯示，CMP 病人的中樞敏化與睡眠障礙間存在相互作用[34]。睡眠障礙使CMP病人中樞神經系統持續過度興奮，睡眠不佳會降低疼痛閾值導致痛覺過敏，中樞神經系統過敏會反過來增加失眠發生率和嚴重程度，形成中樞敏化和睡眠障礙間的惡性循環。Campbell 等[28]研究指出，病人睡眠質量與疼痛敏感度有關，睡眠質量越低的病人，中樞敏化水平越高，尤其在慢性骨性關節炎病人中，失眠可以作為中樞敏化的識別標志。Smith 等[35]研究表明，睡眠中斷可能會以不同的方式增加男性和女性的中樞敏化程度，這通常與神經病理性疼痛有關。Moriki 等[31]研究顯示，睡眠質量通過壓力和焦慮的感知影響病人中樞敏化狀態，此外，疼痛相關的睡眠干擾程度與疼痛病人中樞敏化風險有關。因此，評估CMP 病人的睡眠狀況、改善病人睡眠質量對中樞敏化與疼痛的管理至關重要。

5.4 疾病相關因素 疼痛部位、持續時間和頻率對中樞敏化相關癥狀有重要影響。Tanaka 等[36]對CMP 病人研究后發現，疼痛部位是中樞敏化的獨立影響因素，2 個及以上部位疼痛的病人中樞敏化評分高于1 個部位疼痛的病人；脊柱與四肢疼痛的病人會比其他部位疼痛的病人更容易出現中樞敏化癥狀；與急性疼痛病人相比，這種現象在慢性疼痛病人中更明顯。但另一項研究顯示，中樞敏化在CMP，尤其是慢性腰痛和頸痛病人中發生率較高[11]。另外，較高的疼痛頻率也會增加中樞敏化程度[30]。已有研究顯示，髖關節骨性關節炎病人滑膜神經營養生長因子（NGF）表達水平與髖關節功能呈負相關，與中樞敏化程度呈正相關[37]。以上研究結果提供了慢性疼痛治療的一個新靶點，醫護人員應對疼痛持續時間長、疼痛部位多、疼痛頻率高、腰痛和頸痛病人給予更多關注，并及時進行中樞敏化干預。

6 CMP 病人中樞敏化的干預策略

6.1 運動干預 有氧運動是針對健康問題推薦的運動類型，幾乎對每個身體系統的適應性改善均有益，在CMP 病人中，通過心血管系統和疼痛調制間的聯系，可以引入運動誘導痛覺減退。Karaca 等[38]將50 例疼痛持續超過3 個月的CMP 病人隨機分為對照組和有氧運動組，對照組接受常規物理治療，包括經皮神經電刺激、表面熱刺激和基礎拉伸、肌肉加強等運動；有氧運動組在常規物理治療基礎上，在跑步機上進行有氧運動，每周5 d，共2 周，有氧運動以最大心率的70%～85%進行，并由訓練有素的護士監督，結果顯示，有氧運動結合常規物理治療有利于提高病人疼痛刺激興奮閾值和個體耐力，降低病人疼痛敏感性，顯著改善病人與健康相關的生活質量。一項關于有氧運動是否影響CMP 病人疼痛敏化的系統綜述提供了有氧運動降低CMP 個體的疼痛敏感度的證據[39]。但目前研究也存在一定不足，還需要進行多中心、大樣本的隨機對照試驗以確定疼痛敏感干預是否可以減少殘疾和提高生活質量等。

6.2 疼痛神經科學教育 中樞敏化是一種不適應類型的神經可塑，在組織愈合發生后很長一段時間內仍保持傷害性超敏。疼痛神經科學教育有利于增加病人的潛在疼痛生理知識，降低疼痛的威脅，重新定義疼痛的概念。Malfliet 等[40]將120 例慢性脊柱疼痛病人隨機分為疼痛神經科學教育組和常規疼痛教育組，每組病人分3 次進行干預，1 次干預為小組會議，1 次干預為在線會議，1 次干預為個人會議，結果顯示，疼痛神經科學教育改善了慢性脊柱疼痛病人的運動恐懼癥和疾病負性后果，中樞敏化癥狀較高的病人疼痛災難化水平改善更明顯。Malfliet 等[41]的另一項研究表明，疼痛神經科學教育與以認知為目標的運動控制訓練相結合，在改善慢性脊柱疼痛病人的疼痛、中樞敏化癥狀、殘疾、心理和身體功能以及認知方面比物理療法更有效。疼痛神經科學教育重新定義了病人對疼痛的信念，增加了他們對疼痛的認識，減少了疼痛威脅，運動計劃有利于將不適當的信念和感知轉變為正確的信念和感知。

6.3 高頻重復經顱磁刺激 高頻重復經顱磁刺激通過激活運動皮質（中央前回）區域存在的各種神經回路進行興奮性調節，這些回路涉及對疼痛的感覺、注意或情緒的控制[42]。近年來，臨床醫生使用重復經顱磁刺激進行各種疼痛管理，Nguyen 等[43]以10 Hz 的頻率對1例具有中樞敏化癥狀的膝骨關節炎病人右側運動皮質進行重復經顱磁刺激，經過10 個療程，病人疼痛減少了67%，睡眠障礙和疲勞也改善了57%～67%，中樞敏化評分下降70%。可見，高頻重復經顱磁刺激能改變皮質興奮性，調節病人情緒，是治療與中樞敏化相關的神經病理性疼痛和心理癥狀的有效方法。

6.4 其他 Anderson 等[44]研究顯示，分級運動想象（包含3 個步驟，即偏側性訓練、想象運動和鏡像治療）在CMP 病人的中樞敏化干預中具有良好效果。暴露在沉浸式虛擬環境中可以調節內源性疼痛和中樞敏化的感知相關性[45]。藥物干預對中樞敏化病人具有鎮痛和情緒改善的雙重作用，常用的藥物有度洛西汀等[46]。以上研究為病人的中樞疼痛提供了止痛策略。

7 小結

中樞敏化在CMP 病人中普遍存在，是維持CMP的核心機制之一，對病人疼痛感知和鎮痛效果造成極大的負面影響，重視對病人中樞敏化狀況的評估和干預是實現CMP 有效控制的重要方法。目前，我國對中樞敏化的研究處于探索階段，可以參考國外已有研究成果，編制符合我國文化背景的中樞敏化測評工具，根據疼痛發展軌跡，開展CMP 病人中樞敏化的量性研究，針對中樞敏化癥狀，從不同角度探索并制定符合我國國情和文化背景的管理方法和干預措施，降低CMP病人中樞敏化水平，減輕中樞敏化不良影響，改善病人康復軌跡和生活質量，為CMP 的管理提供新視角。