不同時期連續(xù)性血液凈化治療對膿毒癥合并急性腎損傷患者腎功能、炎癥因子及臨床結(jié)局的影響

馬國英 鹿岑丹 王艷 蔣冬莎 伍銘艷

膿毒癥是機體對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙綜合征，是重癥患者的重要死亡原因之一。報道顯示，2017 年，全球約有4 890 萬例膿毒癥患者，其中，與膿毒癥相關(guān)的死亡病例約1 100 萬，占全球所有死亡人數(shù)的19.7%[1]。也有研究指出，當(dāng)膿毒癥患者需要進入重癥監(jiān)護室（ICU）時，1/3 的患者存活時間不超過30 d，近1/2 幸存者一年內(nèi)需再入院治療，約1/6 幸存者最終死亡[2]。膿毒癥可導(dǎo)致多器官功能障礙，高達60%的膿毒癥患者合并急性腎損傷（AKI），膿毒癥合并AKI 晚期的病死率可達40%～50%[3]。當(dāng)前，連續(xù)性血液凈化（CBP）是膿毒癥合并AKI 的重要治療方式，其可去除機體內(nèi)毒素和炎性介質(zhì)，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，改善氧合功能，從而提高患者存活率[4]。而關(guān)于CBP 的啟動時間尚無標(biāo)準(zhǔn)，不同時期干預(yù)對臨床療效的影響結(jié)論不一。2012 版《KDIGO 急性腎損傷臨床實踐指南》在關(guān)于AKI 的治療中指出，AKI 2 期可以考慮腎臟替代治療[5]。立足于此，本研究以膿毒癥合并AKI 的患者為研究對象，回顧性分析進入AKI 2 期的患者在不同時間段開始CBP 治療的各項參數(shù)，以期進一步豐富CBP 在膿毒癥合并AKI 治療領(lǐng)域的實踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月-2021 年12 月黔東南州人民醫(yī)院急診ICU 和腎內(nèi)科收治的72 例膿毒癥合并AKI 患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為膿毒癥合并AKI，參考文獻[6]《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國際共識》中關(guān)于膿毒癥和2012 版《KDIGO 臨床實踐指南》中關(guān)于AKI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②在AKI 2 期時行CBP 治療；③臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病；②孕婦和哺乳期婦女；③認(rèn)知功能不全和精神疾病。按照行CBP 的時間分為早期組（n=32）和非早期組（n=40）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 方法 常規(guī)予以個體化液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物、正性肌力藥物、機械通氣等支持治療，同時予以CBP 治療。CBP：經(jīng)股靜脈或頸內(nèi)靜脈插管留置雙腔血濾導(dǎo)管，采用珠海健帆生物有限公司生產(chǎn)的血液凈化機DX-10 型，選擇連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式，根據(jù)不同患者的病情調(diào)整置換液配方，調(diào)節(jié)血流量150～250 mL/min，置換液流速2 000 mL/h，根據(jù)病情及容量負(fù)荷調(diào)整超濾量和濾過時間。對于無枸櫞酸鈉禁忌證的患者采取枸櫞酸抗凝方式，對有枸櫞酸鈉禁忌證的患者采取肝素抗凝或無肝素抗凝方式。患者的首次治療時間在24～48 h，根據(jù)患者病情繼續(xù)每日或者隔日治療。早期組：進入AKI 2 期后24 h 內(nèi)接受CBP 治療，非早期組：進入AKI 2 期后24～48 h 內(nèi)接受CBP 治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）收集兩組治療前及治療7 d 后的腎功能指標(biāo)，包括血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、估算腎小球濾過率（eGFR）。（2）收集兩組治療前及治療7 d 后的炎癥因子指標(biāo)，包括C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（3）收集兩組治療前及治療7 d 后的急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ（APACHE Ⅱ）的分值。該量表包括急性生理學(xué)評分、年齡評分、慢性健康狀況評分三個評價項目，最高71 分，分值越高則病情越重。（4）收集兩組入住ICU 時間和3 個月內(nèi)死亡情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 22.0 進行數(shù)據(jù)分析。計量資料的正態(tài)性采用K-S 檢驗，呈正態(tài)分布且方差齊時用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，組間對比行X2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后腎功能比較 兩組治療前Scr、BUN、GFR 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療7 d 后Scr、BUN 均比治療前低，eGFR均比治療前高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療7 d 后，早期組Scr、BUN 均低于非早期組，eGFR 高于非早期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能比較（）

表2 兩組治療前后腎功能比較（）

*與治療前相比，P＜0.05。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療前CRP、PCT、IL-6、TNF-α 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療7 d 后CRP、PCT、IL-6、TNF-α 均比治療前低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療7 d 后，早期組CRP、PCT、IL-6、TNF-α 均低于非早期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（）

表3（續(xù)）

2.4 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分與入住ICU 時間比較 兩組治療前APACHE Ⅱ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意 義（P＞0.05）；兩組治療7 d 后APACHE Ⅱ評分均比治療前低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療7 d 后，早期組APACHE Ⅱ評分低于非早期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。早期組入住ICU 時間短于非早期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分與ICU入住時間比較（）

表4 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分與ICU入住時間比較（）

*與治療前相比，P＜0.05。

2.5 兩組死亡情況比較 發(fā)病后3 個月內(nèi)，早期組死亡率為34.38%（11/32），非早期組死亡率為37.50%（15/40），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（X2=0.075，P=0.784）。

3 討論

膿毒癥合并AKI 的發(fā)病機制尚不十分明確，過去認(rèn)為其由腎臟低灌注導(dǎo)致，近來研究提示腎臟血流量并未減少，其發(fā)病可能與腎臟微循環(huán)障礙、免疫炎癥性損傷、凝血級聯(lián)反應(yīng)激活、腎小管上皮細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)等相關(guān)[7-8]。病原體入侵損傷組織后，釋放危險信號，機體啟動天然免疫反應(yīng)，大量釋放TNF-α、白介素等炎癥因子，致使免疫系統(tǒng)持續(xù)激活，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，引起組織水腫和損傷[9-10]。CBP 是當(dāng)前治療膿毒癥合并AKI 的重要輔助治療方式，其通過清除血液中的代謝產(chǎn)物、毒素、炎性介質(zhì)等發(fā)揮療效，其對膿毒癥合并AKI患者的治療效果是肯定的[11-12]。然而，關(guān)于CBP 實施的最佳時間，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也無臨床指南可供參考，仍需進一步探討。吳相偉等[13]的回顧性分析中，將膿毒癥合并AKI 1、2 期啟動連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）的患者納入早期治療組，將AKI 3 期啟動CRRT 的患者納入晚期治療組，結(jié)果顯示，早期啟動CRRT 會減少CRRT 持續(xù)時間，但對患者ICU 住院時間、總住院時間、腎功能恢復(fù)及病死率等預(yù)后指標(biāo)無影響。另有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者在AKI 發(fā)病后16.5 h 內(nèi)密切觀察和開始CRRT 可能有助于提高生存率[14]。

本研究將膿毒癥合并AKI的患者作為研究對象，將進入AKI 2 期后24 h 作為早期和非早期的分界點，進行回顧分析。兩組治療前的腎功能指標(biāo)和炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療7 d 后，早期組Scr、BUN、eGFR 指標(biāo)均較非早期組顯著改善，CRP、PCT、IL-6、TNF-α 等炎癥因子指標(biāo)均較非早期組顯著降低（P＜0.05），這些均說明早期行CBP 治療能顯著改善患者病理指標(biāo)，更能促進患者生理功能的恢復(fù)。可能原因在于，膿毒癥并發(fā)AKI 的機制中，免疫炎癥性損傷是重要環(huán)節(jié)，早期抑制免疫炎癥反應(yīng)可以減慢甚至抑制病情的進展，早期CBP 治療的應(yīng)用可以實現(xiàn)這一目的[15-16]。APACHE Ⅱ評分是目前臨床上ICU 應(yīng)用最廣泛、最具權(quán)威的危重病病情評價系統(tǒng)[17]，分值越高，表示病情越重，預(yù)后越差，病死率越高。本研究顯示，早期開展CBP 治療能更快地降低APACHE Ⅱ評分，入住ICU 時間也能相應(yīng)縮短。然而，兩組患者發(fā)病后3 個月內(nèi)的死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），由此得出，膿毒癥合并AKI 2 期的患者在48 h 內(nèi)無論早晚行CBP 治療對患者的最終生存率影響不大。由于臨床上膿毒癥常發(fā)展至膿毒癥休克，液體復(fù)蘇的實施可能會導(dǎo)致CBP 延遲[18-20]。結(jié)合本研究結(jié)論可知，對于膿毒癥休克血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，適當(dāng)?shù)匮舆t行CBP 并不影響患者最終預(yù)后。本研究也存在一些局限性，由于是回顧性研究，能收集的數(shù)據(jù)資料有限，對不同時期的數(shù)據(jù)對比還不夠完善，對比分析的指標(biāo)不夠全面，對患者預(yù)后的評判也只是以死亡率代表，而未關(guān)注患者后續(xù)的并發(fā)癥及生存質(zhì)量問題。

綜上所述，早期CBP 治療能改善膿毒癥合并AKI 患者的腎功能，減輕炎癥反應(yīng)，值得臨床進一步研究應(yīng)用。