黃芪顆粒治療糖尿病腎病效果的Meta分析

張付民 王震宇

近年來，隨著糖尿病（diabetes mellitus，DM）發病率和患病率的迅速增加，DM 及其并發癥受到了廣泛關注。糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）為DM 最常見并發癥之一，據WHO 統計，截至2015 年，全球18 歲以上DM 有超過30%的患者會進展成DKD，這其中有超過40%的2 型糖尿?。═2DM）會進展為DKD[1]。臨床研究證實，DKD是導致我國終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）發病的關鍵[2]，同時也是DKD 患者致殘和致死的主要病因。

目前對于DKD 治療以優化糖脂代謝和血壓控制為主，其中血壓控制主要依賴于腎素-血管緊張素系統（RAS）阻滯劑。但是，這種治療策略并不能防止DKD 患者進展為ESRD[3]。因此，研發更為安全有效地抗DKD 藥物尤為關鍵。目前大量研究證實，中醫藥黃芪在調節免疫、清除尿蛋白等方面具有顯著療效[4-6]。目前臨床上已有較多臨床研究表明黃芪顆粒治療DKD 療效可觀，但由于傳統中醫藥治療的經驗性和個體差異化，以及各研究均存在樣本量偏小、單中心等問題，影響了研究結果的推廣應用，故有必要對此進行Meta 分析。本文將從循證醫學的角度，對黃芪顆粒治療患者的總有效率、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿微量白蛋白（mALB）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等多項指標進行Meta 分析，從而更加客觀和全面地認識黃芪顆粒輔助治療DKD 的有效性和安全性，并為其臨床應用提供較為權威的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 計算機檢索 檢索中文數據庫中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普網中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）中從建庫至2022 年3 月有關黃芪顆粒治療糖尿病腎病的隨機對照試驗（RCT）文獻，檢索詞為“黃芪顆粒”“糖尿病腎病”“糖尿病腎臟病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病腎臟病變”。同時檢索英文數據庫醫學文獻檢索服務系統（PubMed）、考克蘭圖書館（the Cochrane Library）、Embase 數據庫中有關黃芪顆粒治療糖尿病腎病的RCT 文獻，文獻出版時間設定為從建庫至2022 年3 月，檢索詞為“Astragalus particle” “Astragalus granule” “Astragalus grain” “diabetic nephropathies” “nephropathies，diabetic” “nephropathy，diabetic” “diabetic nephropathy” “diabetic kidney disease” “kidney disease，diabetic” “kidney diseases，diabetic” “diabetic glomerulosclerosis” “Kimmelstiel Wilson syndrome”“syndrome，Kimmelstiel-Wilson” “Kimmelstiel-Wilson disease” “Kimmelstiel Wilson disease”“nodular glomerulosclerosis” “glomerulosclerosis，nodular” “glomerulosclerosis，diabetic” “intracapillary glomerulosclerosis”。

1.1.2 手動檢索 手工檢索《中華糖尿病雜志》《實用糖尿病雜志》《中華內分泌代謝雜志》《中西醫結合腎病雜志》《中華腎臟病雜志》《臨床腎臟病雜志》等與糖尿病和腎病相關的權威學術期刊，同時檢索與糖尿病和腎病相關的重要學術會議論文集，從而盡量保證資料收集的全面性。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：黃芪顆粒治療糖尿病腎病的臨床RCT，不論是否采用盲法和隱藏，納入患者基線情況基本一致，具有可比性。（2）干預措施：分組為對照組（單用西藥組）和治療組（西藥加黃芪顆粒），對照組和治療組均給予控制血脂、血糖、血壓等常規治療方法，治療組則以常規治療為基礎，并加用黃芪顆粒治療，兩組給藥劑量和療程均不予限制。（3）結局指標：總有效率、UAER、mALB、Scr、BUN、HbA1c 等。（4）對同一作者的文獻研究，納入最新、數據最全的報道。

1.2.2 排除標準 （1）不符合DKD 診斷標準。（2）會議論文數據不全或不夠明確，動物和細胞實驗文獻。（3）文獻存在樣本資料不全，樣本大量脫落和樣本量不足或不詳的情況。（4）病例資料為多次重復發表的文獻。（5）通過改良Jadad 評分量表評價文獻，得分為0 的文獻。

1.3 文獻資料篩選及提取 由3 位研究員依據設定的納排標準對臨床資料進行初步篩選，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，下載初步符合標準的文獻，全文閱讀文獻，提取文獻中的相關數據。如文獻資料記錄不全或對文獻內容有疑問，則與作者聯系，在獲取準確信息后決定。若對文獻處理存在分歧，則通過研究小組內部討論或咨詢第三方來決定是否納入。

1.4 文獻質量評價 依據改良后Jadad 評分量表評價符合納排標準的文獻，分別賦予不同臨床實驗0～5 分的評分，評分在1～3 則視為低分文獻，評分≥4 分則視為高分文獻[7]。本研究則納入評分≥1 分的文獻。本研究評價標準如下：（1）隨機序列的產生：文獻詳細記載和描述了隨機序列產生方法（2 分），文獻提及應用隨機化方法但未說明隨機序列的產生方法（1 分），文獻未采用隨機化方法（0 分）。（2）雙盲法：文獻描述了雙盲法的實施方法且方法恰當（2 分），文獻僅提及采用雙盲法但未具體描述（1 分），文獻提及采用雙盲法但方法不恰當（0 分）。（3）退出與失訪：文獻有詳細說明退出與失訪的病例數及其理由（1 分），未提及退出與失訪（0 分）。

1.5 統計學處理 采用Cochrane 協作網提供的Review Manager 5.3 統計軟件進行分析。計數資料以比值比（OR）為效應指標，計量資料以均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（CI）。合并前先進行異質性檢驗，如若P＞0.1，I2＜50%時，則認為各研究結果間無統計學異質性，應采用固定效應模型；若P≤0.1，I2≥50%，則認為其存在統計學異質性，應采用隨機效應模型。如果數據不足，則采用描述性方法。

2 結果

2.1 檢索結果 通過計算機和手動檢索相關數據庫和期刊數據庫，本研究共獲得符合納排標準文獻139 篇（n=139），見圖1。圖1 顯示，本研究納入文獻均為中文文獻，分別為萬方數據庫82 篇、中國知網27 篇、維普數據庫16 篇、中國生物醫學數據14 篇。圖1 顯示，Embase 數據庫、Pubmed 數據庫及Cochrane Library 等英文數據庫均為0 篇。

圖1 文獻納入基本路線

2.2 文獻的一般數據和文獻質量 本研究共獲取139 篇文獻，其中有9 篇文獻可納入Meta 分析。9 篇文獻均為隨機對照試驗，但只有1 篇提及隨機方法，所納入的文獻均為來源于國內。9 篇文獻共納入617 例DKD 患者，分別為治療組311 例和對照組306 例。文獻納入的所有樣本性別、年齡等基線一致，且沒有明顯的統計學差異。所納入的文獻均詳細記載了研究例數、干預措施及結局指標等關鍵信息。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的特征及方法學質量

2.3 療效評價

2.3.1 總有效率 納入的文獻中，有5 篇RCT 文獻[8-9，11，14-15]描述了總有效率，5 篇文獻共收錄346 例患者。通過異質性檢驗分析納入的5 篇文獻，結果顯示各組之間異質性無明顯差異（I2=27%，P=0.24）。因此，本研究采取固定效應模型分析。黃芪顆粒治療DKD 有效率的Meta 分析結果顯示，黃芪顆粒治療DKD 的總有效率比僅用抗高血壓藥物治療的對照組高，差異有統計學意義[OR=3.15，95%CI（1.82，5.45），P＜0.000 1]，見圖2。

圖2 黃芪顆粒治療DKD有效率的Meta分析

2.3.2 UAER 分析納入的文獻，結果顯示有3 篇RCT 文獻[9，11，16]描述了UAER，且3 篇文獻共收錄193 例患者。通過異質性檢驗分析納入的3 篇文獻，結果顯示各組之間異質性有差異（I2=56%，P=0.10）。由于文獻納入病例的基本情況、疾病病理階段、用藥劑量及治療療程存在差異，故本研究采用隨機效應模型分析。治療組治療后的UAER 比對照組降低更明顯，差異有統計學意義[MD=-24.44，95%CI（-32.28，-16.59），P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 治療組與對照組UAER治療效果的Meta分析

2.3.3 24 h 尿蛋白定量（UP）分析納入的文獻，結果顯示有2 篇RCT 文獻[10，13]描述了UP，且2 篇文獻共納入93 例患者。通過異質性檢驗分析納入的2 篇文獻，結果顯示各組之間異質性無明顯差異（I2=0，P=0.96），故本研究采用固定效應模型分析。治療組治療后的UP 的治療效果優于對照組[MD=-0.56，95%CI（-0.73，-0.39），P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 治療組與對照組UP治療效果的Meta分析

2.3.4 mALB 納入的文獻中，有4 篇RCT 文獻[8，12，14-15]描述了mALB，且4 篇文獻共納入331 例患者。通過異質性檢驗分析納入的4 篇文獻，結果顯示各組之間異質性有差異（I2=94%，P＜0.000 01），故本研究采用隨機效應模型分析。治療組治療后的mALB 優于對照組[MD=-17.12，95%CI（-32.65，-1.58），P=0.03]，見圖5。

圖5 治療組與對照組mALB治療效果的Meta分析

2.3.5 BUN 納入的文獻中，有3 篇RCT 文獻[10，12，16]描述了BUN，且3 篇文獻共納入221 例患者。通過異質性檢驗分析納入的3 篇文獻，結果顯示各組之間異質性有差異（I2=95%，P＜0.000 01）。由于文獻納入病例的基本情況、疾病病理階段、用藥劑量及療程存在差異，故本研究采用隨機效應模型分析。治療組治療后的BUN 與對照組差異無統計學意義[MD=0.20，95%CI（-0.98，1.38），P=0.74]，見圖6。

圖6 治療組與對照組BUN治療效果的Meta分析

2.3.6 Scr 納入的文獻中，有5 篇RCT 文獻[10，12-13，15-16]描述了Scr，且5 篇文獻共納入323例患者。通過異質性檢驗分析納入的5 篇文獻，結果顯示各組之間異質性有差異（I2=75%，P=0.003）。由于文獻納入病例的基本情況、疾病病理階段、用藥劑量及治療療程存在差異，故本研究采用隨機效應模型分析。治療組治療后的Scr 比對照組低，差異有統計學意義[MD=-7.66，95%CI（-13.62，-1.70），P=0.01]，見圖7。

圖7 治療組與對照組Scr治療效果的Meta分析

2.3.7 HbA1c 納入的文獻中，有3 篇RCT 文獻[8-9，11]描述了HbA1c，3 篇文獻共納入195 例患者。通過異質性檢驗分析納入的3 篇文獻，結果顯示各組之間異質性無明顯差異（I2=0，P=0.69），故本研究采用固定效應模型分析。治療組治療后的HbA1c與對照組差異無統計學意義[MD=-0.13，95%CI（-0.44，0.18），P=0.42]，見圖8。

圖8 治療組與對照組HbA1c治療效果的Meta分析

2.4 偏倚風險評估 納入文獻大多為低質量研究，且試驗樣本量較少，無法進行敏感性分析。利用RevMan 5.3 軟件對Scr 評價的5 個試驗采用漏斗圖進行分析，結果由圖9 可見，散點分布左右對稱，提示發表偏倚較小。

圖9 納入文獻漏斗圖

2.5 敏感性分析 在24 h 尿蛋白定量的Meta 分析中，剔除了向苡君文獻后，異質性明顯下降，考慮向苡君文獻是異質性的主要來源，與其他兩組試驗對比，該篇文獻蛋白尿的基線水平較低，其異質性可能與該篇文獻入組患者的病情有關。而其余的文獻予以刪除文獻后，結果均未出現明顯改變，說明其他文獻的Meta 分析結果較為穩定。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見且嚴重的并發癥，其中腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚為DKD 最為突出的病理特征，該病理表現也為早期糖尿病腎病的病理表現[17-18]。隨著疾病的進展，GBM 增厚隨之將出現腎小管基底膜（tubular basement membrane，TBM）[19]。繼而出現系膜區細胞外基質沉積和細胞增殖，進而出現不同程度的系膜擴張，從而導致腎小球濾過表面積下降[20-21]。隨著病理的進一步惡化，并最終出現腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降及蛋白尿的發生[22]。

中醫并無糖尿病腎病一名，但根據其臨床及病理表現，現代醫家多將其歸屬到中醫“消渴”“尿濁”“水腫”的范疇。對于消渴遷延的腎臟損傷，清代醫家沈金鰲指出該病的臨床表現——“有消渴后身腫者”。本病是因虛熱灼，津液所傷，氣陰俱損，因虛致瘀，最終形成陰陽兩虛。其病理特點為本虛標實、虛實夾雜。向少偉等[23]認為該病病機為腎虛為本，而氣虛為基本證型，陽虛為發展趨勢，而瘀血始終貫穿該病。故而治療上，應當治以溫補脾腎，通腑泄濁之法[24]。并且運用包含黃芪藥物的腎元顆粒（主要成分大黃、淫羊藿、黃芪）取得顯著的臨床療效?？梢?，脾腎氣虛的治療在本病中具有重要意義。

黃芪顆粒含黃芪甲苷、黃芪多糖等多種活性成分，有報道，黃芪甲苷具有保護腎臟足細胞作用[25]，黃芪甲苷具有保護腎小管的損傷作用[26]，黃芪甲苷具有抑制腎纖維化作用[27]。黃芪甲苷能減輕DKD 模型大鼠腎臟病理損傷及白蛋白尿，改善足細胞損傷，調節細胞凋亡的關鍵分子的表達。在分子生物學研究上，黃芪甲苷還能通過降低轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達，改善瘦素受體基因缺陷（leptin receptor，db/db）小鼠腎小管損傷，抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin，mTOR），核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）及細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal regulated kinase，Erk1/2）信號通路高表達[26]。不僅如此，其中的黃芪多糖還具有免疫調節作用。實驗證明，黃芪多糖能提高小鼠外周血中NK 細胞的活性[28]。在免疫反應過程中，黃芪多糖可活化腫瘤患者體內的B 細胞與T 細胞，提高二者的分化，增強機體免疫[29]。而這些均為黃芪顆粒治療糖尿病腎病提供了堅實的理論基礎。

在此次Meta 分析的文獻中，納入的9 篇文獻有1 篇質量為3 分，其余均為2 分，考慮文獻質量較低，且均為小樣本RCT（9 個試驗共617 例DKD病例），加之所有的試驗均未詳細描述隨機方案及分配隱藏的方法，這使得所獲得的結果具有高度選擇性偏倚的可能；同時由于各中心所選著的測量儀器標準不一，治療劑量及治療周期不一，故納入的文獻可能有測量偏倚和實施偏倚。本研究發現黃芪顆粒治療DKD 在總有效率、UP、UAER、BUN、mALB、Scr 均有統計學差異，且療效均優于對照組。在控制HbA1c 方面，兩組無統計學差異，治療效果相同。從Scr 的漏斗圖可以看出，所納入文獻的發表偏倚可能性相對較小。

此次黃芪顆粒治療DKD 的Meta 分析缺乏多中心、大樣本的隨機對照試驗，且研究方法不完善、用藥劑量及療程不統一，因此僅依靠納入的文獻去評判黃芪顆粒治療DKD 的有效性及安全性還存在一定的局限性。本研究納入的試驗，多數未進行隨機分組，也未實施盲法，故而使得試驗研究存在選擇性偏倚的可能。故而，筆者建議在今后的試驗中，進一步增加多中心隨機對照試驗方法，完善病例的追蹤隨訪，以排除選擇偏倚、發表偏倚可能。同時，治療劑量及治療周期規范化、標準化，以排除測量偏倚的可能，進而使研究獲取肯定性的結論。