北大醫(yī)院楊莉教授團(tuán)隊(duì)完成世界首個(gè)急性腎小管間質(zhì)腎病全基因組關(guān)聯(lián)分析

近日，北大醫(yī)院腎臟內(nèi)科楊莉教授團(tuán)隊(duì)在Journal of the American Society of Nephrology雜志上發(fā)表了題為“Genome-wide association study in acute tubulointerstitial nephritis”的文章，報(bào)道了世界上首個(gè)急性腎小管間質(zhì)腎病（ATIN）全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究。該研究在解析急性腎小管間質(zhì)腎病致病新基因，揭示其分子機(jī)制的同時(shí)，為未來(lái)開展疾病風(fēng)險(xiǎn)分層、精準(zhǔn)干預(yù)提供了重要線索和依據(jù)。

急性腎小管間質(zhì)腎炎（acute tubulointerstitial nephritis，ATIN）是臨床以腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管不同程度受累為主要病理特征的疾病，臨床主要表現(xiàn)為急性的腎臟濾過(guò)功能減退和腎小管功能障礙，占腎活檢的1%-3%，占急性腎損傷（AKI）腎活檢病例的10%-27%。近年來(lái)，其患病率呈增高趨勢(shì)。

國(guó)內(nèi)外的資料顯示，腎活檢確診的ATIN患者中，50%-78%可能由藥物引起，其他病因包括自身免疫性、感染、TINU綜合征等。因其病因及臨床表現(xiàn)多樣性，臨床容易出現(xiàn)誤診或漏診。迄今為止，ATIN確診必須依靠腎活檢病理檢查，而無(wú)創(chuàng)性檢查方法存在較大局限性。ATIN臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，治療效果和預(yù)后異質(zhì)性大。如果未能及時(shí)診斷或治療，都將可能導(dǎo)致尿毒癥或腎功能不能恢復(fù)等不良預(yù)后。

遺傳變異是ATIN發(fā)生和臨床表型異質(zhì)性的根本原因。既往雙生子研究發(fā)現(xiàn)，有雙胞胎同患TINU綜合征的報(bào)道，流行病學(xué)研究也顯示藥物導(dǎo)致ATIN的患者易感性顯著不同，小樣本候選基因研究提示HLA基因參與發(fā)病的報(bào)道，這均提示其具有特殊的遺傳背景。從遺傳變異角度解析ATIN發(fā)生發(fā)展新機(jī)制，識(shí)別高危患者、分層精準(zhǔn)治療，是提高ATIN精準(zhǔn)診治能力的重要途徑。但既往研究樣本量小、存在選擇偏倚、缺乏驗(yàn)證，HLA的具體易感基因也不明確，因此，亟需深入開展系統(tǒng)性遺傳研究。而系統(tǒng)性遺傳研究則需要從全基因組水平進(jìn)行易感基因鑒定，并對(duì)易感基因進(jìn)行精細(xì)定位。

為此，該研究基于2個(gè)研究隊(duì)列、2種檢測(cè)平臺(tái)開展全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，在544個(gè)ATIN患者和2346個(gè)健康對(duì)照中薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了2個(gè)全基因組水平顯著基因座位：HLA-DRB1，PLEKHA5。HLA一個(gè)氨基酸位點(diǎn)（HLA-DRB1 60th AA）可從統(tǒng)計(jì)學(xué)上解釋整個(gè)HLA座位的遺傳學(xué)信號(hào)，該氨基酸位于HLADRB1抗原提呈口袋P10的肽結(jié)合溝內(nèi)，當(dāng)從保護(hù)型酪氨酸變成風(fēng)險(xiǎn)型組氨酸的時(shí)候，分子表面正電荷增強(qiáng)、更易形成凹槽，促進(jìn)抗原提呈。傳統(tǒng)HLA血清型DR14（DRB1*14-DQA1*0101-DQB1*0503）為疾病風(fēng)險(xiǎn)型，DR15血清型（DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602）為保護(hù)型。攜帶HLA風(fēng)險(xiǎn)基因型的患者腎損傷更重，但對(duì)激素/免疫抑制治療反應(yīng)更好，提示利用遺傳可篩選免疫效應(yīng)強(qiáng)的個(gè)體，有助于選擇強(qiáng)化免疫治療。新基因PLEKHA5與髓系細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了4個(gè)潛在易感基因：RAB32、RFPL1、COL6A3、SLC9A9。不同病因?qū)е碌腁TIN均享有共同的易感基因，且與急性腎損傷的生物標(biāo)志物及肌酐水平有關(guān)聯(lián)。

該研究基于多中心、大樣本ATIN的全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了ATIN新的易感基因——HLA-DRB1和PLEKHA5，建立了世界上ATIN的首份遺傳圖譜，并提示危險(xiǎn)分層、精準(zhǔn)干預(yù)的目標(biāo)人群。為未來(lái)開展基于分子機(jī)制的ATIN精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。

該研究的創(chuàng)新點(diǎn)包括：①是世界上首個(gè)ATIN的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，繪制了中國(guó)人群ATIN的遺傳圖譜。②揭示了ATIN系列易感基因，為從基因組變異角度解析ATIN致病機(jī)制提供線索。③對(duì)HLA實(shí)現(xiàn)精細(xì)定位，揭示基因型與臨床亞表型、臨床指標(biāo)、生物標(biāo)志物及治療預(yù)后的關(guān)聯(lián)，從分子分型的角度為實(shí)現(xiàn)危險(xiǎn)分層和精準(zhǔn)干預(yù)提供依據(jù)。

楊莉教授和張宏教授是該研究的通訊作者，周緒杰副教授為第一作者。此項(xiàng)研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京高等學(xué)校卓越青年科學(xué)家計(jì)劃等項(xiàng)目資助；同時(shí)得到上海華山醫(yī)院郝傳明、謝瓊紅教授，上海瑞金醫(yī)院陳楠、謝靜遠(yuǎn)教授，上海長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授等多位國(guó)內(nèi)外專家的大力支持。