黃芪及其活性成分通過調節脂質代謝防治動脈粥樣硬化的作用機制研究進展

李天梅，溫遠平，羅培，張英，

1 西南醫科大學附屬中醫醫院麻醉科，四川瀘州 646000；2 四川省瀘州市中醫醫院神經外科；3 澳門科技大學中藥質量研究國家重點實驗室

動脈粥樣硬化（AS）是一種由脂類物質沉積于動脈血管壁導致的病變，脂質代謝異常是AS的關鍵病因［1-2］。黃芪抗具有抗炎、抗氧化、免疫調節等作用，是臨床常用中藥，其有效成分包括黃芪多糖、黃芪甲苷、黃芪黃酮等。現代藥理研究表明，黃芪及其有效成分可以通過調控脂質代謝過程中多個靶點及信號通路發揮對心腦血管，尤其是AS的保護作用［3-4］?，F就黃芪及其活性成分通過調節脂質代謝防治AS的作用機制進行綜述，以期為AS及其相關心腦血管疾病的臨床治療提供理論依據。

1 黃芪及其活性成分通過減輕氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的泡沫細胞形成防治AS

脂質代謝是人體重要且復雜的生化反應，參與能量代謝、免疫調節和信號傳遞等生理過程。脂質包含甘油三酯、膽固醇、磷脂以及脂肪酸等，血液中不溶性脂質與蛋白質以疏水性相互作用結合后形成脂質—蛋白質球狀微粒復合物，即脂蛋白。根據顆粒密度大小，脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中間密度脂蛋白（IDL）和高密度脂蛋白（HDL）。

LDL是致AS的危險因素之一，其主要成分是甘油三酯和膽固醇酯，富含多不飽和脂肪酸。機體在缺血、吸煙、高糖等刺激下，可產生過多的氧自由基，使得LDL很容易被氧化修飾為ox-LDL。ox-LDL通過與受體結合傳遞信息，引發細胞內的一系列變化。一方面，ox-LDL可通過其細胞毒性作用直接損傷血管表面的內皮細胞，導致內皮間隙增大和通透性增強，利于脂質沉積，并抑制內皮細胞產生一氧化氮（NO）及相關酶基因的表達，引起內皮細胞功能障礙。另一方面，ox-LDL誘導內皮細胞及單核細胞發生黏附并向血管內皮下趨化，因其表面抗原改變，ox-LDL能抵抗溶酶體酶和組織蛋白酶的降解，造成細胞內脂質大量聚集而轉變為泡沫細胞，加速AS的進展［5-6］。因此，ox-LDL已作為AS的獨立危險因素，是一種較LDL更為重要的致AS脂蛋白。

多種中藥的活性成分對ox-LDL誘導的細胞泡沫化具有緩解作用，如黃芪、當歸、紅花及赤芍等［7-9］。研究表明，黃芪及其活性成分可以抑制ox-LDL誘導的巨噬細胞泡沫化，降低AS大鼠血清ox-LDL水平及脂質沉積，從而減輕AS斑塊病變程度［10-11］。其作用機制主要體現在以下兩個方面：①影響清道夫受體的表達，減少巨噬細胞對ox-LDL的攝入［7，9-10］；②促進膽固醇外流，減少脂質蓄積［9，12］。

2 黃芪及其活性成分通過上調三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（ABCA1）表達防治AS

ABC轉運蛋白是一類整合膜蛋白家族，能夠利用ATP的水解作用，穿過細胞膜的磷脂雙分子層化學轉運不同的底物，ABCA1是介導細胞膽固醇流出的主要膜轉運體，參與膽固醇逆轉運過程，對于維持膽固醇平衡至關重要［13］。ABCA1貫穿AS形成的整個過程，靶向ABCA1既可以減少脂質沉積又可減弱炎癥反應，可作為治療和干預AS的關鍵靶點。

吳德光等［14］使用黃芪多糖處理腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導的人急性單核白血病細胞源性泡沫細胞，發現黃芪多糖能夠使泡沫細胞ABCA1表達及膽固醇流出率上升，細胞內總膽固醇含量降低，并且能夠減弱泡沫細胞中核因子κB（NF-κB）的活化水平，提示黃芪多糖能夠拮抗TNF-α介導的ABCA1下調，從而發揮抗AS作用。石歆等［11］發現，黃芪多糖可以抑制ox-LDL誘導的巨噬細胞脂質堆積，其機制可能與上調ABCA1，加速膽固醇流出有關。陳瓊等［15］研究發現，黃芪總皂苷能夠減輕AS小鼠主動脈巨噬細胞浸潤及膽固醇沉積，其機制可能與上調ABCA1等脂質調節蛋白表達有關。

3 黃芪及其活性成分通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）表達防治AS

PPARγ是一類由配體激活的核轉錄因子，研究表明PPARγ在脂肪酸、脂蛋白的代謝中發揮調控作用，主要涉及對ox-LDL顆粒的攝取、處理和膽固醇的清除等，并且可以減少炎癥因子TNF-α、白細胞介素6（IL-6）、IL-1β的生成。PPARγ激活可誘導巨噬細胞清道夫受體的表達，一方面促進ox-LDL顆粒的攝取，另一方面與HDL高親和性結合，加速膽固醇從巨噬細胞外流而清除膽固醇。此外，PPARγ激活還能抑制血管細胞黏附分子1（VCAM-1）和細胞間黏附分子1（ICAM-1）表達，減少單核/巨噬細胞聚集到粥樣硬化斑塊處［16］。PPARγ還可上調ABCA1的表達，促進膽固醇逆轉運。因此，PPARγ與AS的發生密切相關。

臧淑妃等［16］研究發現，2型糖尿病患者應用黃芪注射液后巨噬細胞PPARγ mRNA的表達明顯增加，膽固醇水平明顯降低。郭靜等［12］研究發現，ox-LDL誘導的巨噬細胞泡沫化后經黃芪多糖處理可上調PPARγ表達，加速膽固醇流出。BIN等［10］發現，用黃芪甲苷處理AS大鼠后，其頸動脈組織PPARγ表達增加，VCAM-1、ICAM-1表達降低，血清ox-LDL、TNF-α、IL-6、IL-1β以及血漿ox-LDL減少，頸動脈組織脂質沉積減少。

4 黃芪及其活性成分通過激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）相關信號通路防治AS

AMPK是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛表達于血管內皮細胞，與糖脂代謝密切相關。一方面，AMPK可以抑制固醇調節元件結合蛋白1c（SREBP-1c）基因轉錄下調脂質合成基因的mRNA水平，抑制肝臟脂質從頭合成，并能降低內質網應激相關蛋白的表達水平，從而改善肝細胞脂質沉積。另一方面，AMPK可激活內皮型一氧化氮合酶（eNOS）提高NO水平，以維持血管內皮細胞功能［17-19］。因此，AMPK可作為抗AS的一個重要靶標。

研究表明，游離脂肪酸可以抑制AMPK/eNOS通路，而黃芪多糖可以活化被抑制的AMPK，進而激活eNOS以減輕游離脂肪酸對人血管內皮細胞的損傷［19］。禹博威等［20］研究發現，糖尿病AS大鼠經黃芪多糖治療后，胸主動脈斑塊病變程度減輕，血糖、血脂水平降低，AMPK、eNOS mRNA表達增加。因此，黃芪多糖對心血管的保護作用可能與激活AMPK相關通路、活化eNOS有關。

ZHOU等［21］在游離脂肪酸誘導的HepG2細胞和小鼠原代肝細胞脂質沉積模型中發現，黃芪甲苷通過激活AMPK上調SREBP-1c磷酸化水平，抑制SREBP-1c核內轉移，從而改善肝細胞脂質沉積。韋曉虹等［22］在高脂高糖飲食小鼠模型中也發現黃芪甲苷可以減輕肝臟脂質沉積，并且與激活AMPK有關。但黃芪是否通過影響AMPK/SREBP-1c信號通路緩解AS尚未見報道，仍有待進一步研究。

此外，特異性表達于脂肪與巨噬細胞中的脂肪酸結合蛋白4（FABP4）也參與細胞內脂肪酸的轉運及代謝。FABP4基因過度表達可導致巨噬細胞內甘油三酯和膽固醇聚集，從而加劇AS的發生發展［23-25］。胡陽黔等［23］研究發現，黃芪多糖可以活化AMPK并抑制FABP4的表達，減輕高游離脂肪酸導致的巨噬細胞內脂質蓄積。

5 黃芪及其活性成分通過抑制miR-33生成及活性防治AS

miRNAs是一類長度在18～25個核苷酸的非蛋白質編碼的RNA，通過與靶標基因靶向結合降解靶基因的mRNA或抑制其蛋白翻譯，從而達到調控基因表達的目的。miRNAs在肥胖、糖尿病和AS等脂質代謝紊亂相關疾病中具有重要作用［26-27］。在巨噬細胞中，miR-33通過抑制ABCA1及ABCG1的基因表達，在調節膽固醇穩態中發揮關鍵作用。當細胞對膽固醇的需求增加時，miR-33和SREBP-2共轉錄促進膽固醇攝取和合成的基因表達，同時導致參與膽固醇流出的基因降解以維持膽固醇穩態。此外，AMPK也是miR-33的靶點，當miR-33缺陷時，AMPK可被激活，在高膽固醇血癥小鼠中抑制miR-33活性可減緩AS進展［28］。

秦合偉等［27］通過體外和在體研究發現，黃芪甲苷可以通過抑制miR-33a的生成上調ABCA1的表達，促進巨噬細胞中膽固醇流出。MA等［29］研究發現，黃芪總黃酮可以抑制泡沫細胞形成及炎癥反應，從而減輕AS小鼠粥樣硬化斑塊面積、增強斑塊穩定性，具體機制可能與負調控miR-33和NF-κB信號通路有關。

綜上所述，隨著對黃芪及其活性成分在心血管疾病中研究的不斷深入，越來越多的證據表明黃芪及其活性成分如黃芪多糖、黃芪甲苷、黃芪黃酮等均可通過調節脂質代謝過程延緩AS疾病進展，其作用主要是通過減輕ox-LDL誘導的泡沫細胞形成、上調ABCA1表達、上調PPARγ表達、激活AMPK相關信號通路、抑制miR-33生成及活性實現。除脂質代謝以外，AS的形成還與血管內膜鈣化有關，而黃芪在血管內膜鈣化方面的相關研究較為缺乏。因此，進一步研究黃芪與血管內膜鈣化之間的關系，不僅可為黃芪在AS中應用提供理論基礎，也可為黃芪在其他血管鈣化性疾病中的應用提供依據。