腫瘤特殊醫學用途配方食品及其相關營養研究進展

陳 瑤 袁松梅 曹 平 劉學聰 李 威

(1. 澳優乳業〔中國〕有限公司，湖南 長沙 410200；2. 澳優食品與營養研究院，湖南 長沙 410200)

2016年中國癌癥新發病例數和死亡人數高于往年，癌癥新發病例達406.4萬例，死亡達241.35萬例，預計未來10年還會持續增加[1]。營養不良是腫瘤患者的常見死因之一。據調查[2]，腫瘤患者的營養支持率普遍偏低，69%的患者未獲得任何營養支持，中度和重度營養不良患者的比例達到了58%。

腫瘤特殊醫學用途配方食品(腫瘤特醫食品)，是專為腫瘤患者群體設計，可作為單一營養來源、能夠滿足腫瘤患者營養需求，且適合腫瘤患者代謝特點的特殊醫學用途食品[3]。腫瘤特醫食品能夠為營養不良及處于營養風險的腫瘤患者提供精準的營養支持，對于提升治療效果、加速患者康復、延長患者生存期有著至關重要的作用。

在人口老齡化進程加快、下游需求不斷擴大等因素驅動下，未來幾年腫瘤特醫食品的市場規模將持續增長。研究擬對腫瘤特醫食品的開發及相關營養分析進行綜述，以期為腫瘤患者的營養支持提供新的方向，并為腫瘤特醫食品的開發提供依據。

1 特殊醫學用途配方食品

1.1 特殊醫學用途配方食品政策法規背景

特殊醫學用途配方食品(特醫食品)是一種為疾病或特殊醫學狀況人群專門加工配制而成的一類配方食品[3]。特殊醫學用途配方食品在國外已有較長的使用歷史，許多國家都針對性地制定了特殊醫學用途配方食品的標準和法規。美國在1988年提出了醫用食品的定義，歐盟在1989年將特殊醫學用途配方食品列入了特殊膳食類別管理[4]。

中國特殊醫學用途配方食品發展較晚，2016年發布的《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》，規定特醫食品須通過注冊審核后方可上市銷售，并明確了注冊程序和技術要求。隨后配套標準陸續發布，包括GB 25596—2010《食品安全國家標準 特殊醫學用途嬰兒配方食品通則》、GB 29922—2013《食品安全國家標準 特殊醫學用途配方食品通則》、GB 29923—2013《食品安全國家標準 特殊醫學用途配方食品良好生產規范》等，自此標志著中國特醫食品市場正式走上規范化發展之路。

通過對比國內外的特醫法規政策(表1)，可以發現中國特醫食品監管強調事前事后全鏈條覆蓋，在市場準入、監管范圍方面相對于其他國家更為嚴格，有利于特醫食品的規范管理。但嚴監管模式下勢必會提高企業的準入門檻，新產品準入速度會相對較慢，迫使中國特醫食品行業在基礎研發、臨床研究、生產、檢測等方面加快升級[7]。

表1 國內外特醫法規政策對比[5-6]

1.2 特殊醫學用途配方食品獲批進展

根據國家市場監督管理總局食品評估中心網站公布的數據(表2)，截至2022年12月21日，共計94個產品確認獲批，其中包括41款嬰兒特醫食品、23款全營養配方食品、29款非全營養配方食品。國產特殊醫學用途配方食品的獲批數量高于國外。特定全營養配方食品由于涉及臨床試驗獲批進展緩慢。

表2 中國特殊醫學用途配方食品獲批數量統計

2 腫瘤特殊醫學用途配方食品

2.1 腫瘤特殊醫學用途配方食品的發展現狀

在國外，腫瘤特醫食品已被使用多年且臨床效果良好。根據臨床研究[8-9]報道，國外腫瘤特醫食品常用的有Oral Impact、Supportan、Nutrison Liquid等，其應用于腫瘤患者營養治療可顯著降低體內炎癥因子水平、有效改善患者的營養狀況、減少并發癥的發生。

中國腫瘤特醫食品多年來處于空白，直至特醫注冊制實施的第6年即2022年7月，才有首個專為腫瘤患者研發的特殊醫學用途腫瘤全營養配方食品(商品名稱“速熠素”)獲批。長期以來，腫瘤患者的臨床營養支持以藥字號腸內營養制劑、普通全營養特醫配方為主，臨床上常用的產品如安素、瑞素、瑞能、瑞代、能全力等[10-11]。但與專業的腫瘤特醫食品產品相比，這些產品通常能量密度偏低，且缺乏免疫營養素，不能完全滿足腫瘤病人的營養需求。此外，由于瘤種、病程及代謝特點等不同，腫瘤臨床針對特醫食品的需求也是多種多樣。目前已有多家企業參與到了腫瘤特醫食品的研發中，相信未來市場上會涌現出更多專業的腫瘤特醫食品。

2.2 腫瘤特殊醫學用途配方食品的開發

腫瘤特殊醫學用途配方食品的開發建議重點考慮以下方面。① 確定目標群體的營養需求。腫瘤特醫食品的配方設計應以腫瘤營養學和臨床醫學的研究結果為依據，可參考國際上公認的營養指南，以保證產品能量密度、三大營養素供能比以及維生素礦物質的設計值在科學合理的范圍內。② 原料的選擇。腫瘤患者需要充足的優質蛋白質，一般常用的有乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白等。脂肪方面，由于GB 29923—2013規定了腫瘤特醫食品n-3脂肪酸供能比應為1%～6%[3]，所以一般會考慮添加魚油、藻油等；中鏈脂肪酸能夠快速提供能量，也是一個不錯的選擇，但具體原料的選擇還需根據目標人群的營養需求以及原料的特性等綜合考量。③ 優化產品感官。產品感官直接影響患者的依從性，從而影響其使用效果，在保證產品營養充足性的同時，也要考慮患者的耐受程度、產品的適口性、氣味等，必要時可考慮添加食品香精增加風味。④ 臨床效果驗證。腫瘤特醫食品需開展臨床試驗以驗證其臨床效果，企業需要投入大量的時間和資金成本，本著風險可控和有效利用國家臨床資源的原則，應嚴格遵循方案，與主要研究者等相關人員積極保持聯系，時刻監督是否存在不合規的行為，及時采取措施，保障臨床試驗的高質量進行。

3 腫瘤特殊醫學用途配方食品相關營養研究進展

3.1 能量

許多營養不良的腫瘤患者常表現為高靜息能量消耗和高分解代謝[12]。然而，腫瘤患者的能量需求受腫瘤負荷、腫瘤分期、病程長短以及患者體育活動時間等多因素影響，因此相互之間差異較大，很難預測或通過固定的公式計算某個腫瘤患者的實際能量消耗。由于研究有限，目前對于腫瘤患者能量代謝變化規律尚未統一共識。有研究[13-14]指出，腫瘤患者大多處于高代謝狀態。食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌的靜息能量消耗(REE)相比普通人高，而結直腸癌患者的REE變化不明顯[15-17]。但也有研究[18]顯示，來自不同癌癥類型患者的REE或RQ(呼吸熵)之間存在統計學意義上的顯著性差異。

根據歐洲臨床營養和代謝學會(ESPEN)的建議，如果無法直接測量患者的總能量消耗，一般以104.5～125.4 kJ/(kg·d) 作為目標推薦量[19]。

3.2 蛋白質

腫瘤患者蛋白質代謝特點主要表現為分解代謝大于合成代謝。腫瘤相關糖蛋白的合成增強，而其他細胞相關蛋白的合成則受到抑制，從而導致患者發生骨骼肌降解、去脂組織進行性下降、低蛋白血癥、內臟蛋白消耗等病理現象[20]。

增加蛋白質的攝入可促進腫瘤患者骨骼肌蛋白的合成代謝[21]。多數觀點認為應給予腫瘤患者高質量的蛋白質補充，適當提高蛋白質含量也是利大于弊[19]。王淑安等[22]調查了蛋白質攝入水平對頭頸腫瘤放化療的影響，干預組在常規膳食基礎上接受院內蛋白質補充方案，總蛋白質攝入量為1.5～2.0 g/(kg·d)，對照組采用常規膳食，蛋白質攝入量為1.0～1.2 g/(kg·d)，干預組患者的放射性黏膜損傷和營養指標獲得了明顯的改善。

GB 29923—2013規定，腫瘤病人用全營養配方食品的蛋白質不得低于0.8 g/100 kJ[3]。ESPEN推薦蛋白質攝入量應至少高于1 g/(kg·d)，如果條件允許，應增加至1.5 g/(kg·d)[19]。

3.3 脂肪與脂肪酸

最初發現腫瘤細胞表現為通過葡萄糖的無氧酵解方式提供能量，即“瓦博格”效應，由此為主引起了一系列的代謝改變。而最新研究[23-24]發現，惡性腫瘤生長增殖所需的脂肪酸主要來源于從頭合成途徑，脂肪酸的合成與代謝相關的重要酶類物質均在腫瘤組織中存在異常表達的現象。但目前對腫瘤病人脂肪代謝的了解有限，仍需要更多大樣本和高質量的臨床研究。

由于腫瘤患者的葡萄糖利用嚴重受損，脂質就成了其首選的代謝燃料。研究[25]發現高脂飲食可能會有助于維持患者的體重和生活質量，同時臨床上建議實施高脂飲食時需對患者淋巴細胞計數進行監測。此外，腫瘤患者常表現為機體炎癥狀態，大量臨床證據[26-28]表明，n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)與降低結腫瘤的風險相關，可能是通過抗氧化和減少炎癥因子水平實現的，而n-6多不飽和脂肪酸(n-6 PUFAs)通常認為會刺激炎癥的發生。Yang等[29]研究了n-3 PUFAs聯合腸內腸外營養對胃癌患者康復情況的影響，結果顯示，相較于對照組(無n-3 PUFAs，常規腸內聯合腸外營養)，試驗組的免疫參數、炎癥指標、營養參數顯著升高，且出現首次排便時間較早，術后并發癥發生率(7%)也顯著低于對照組(20%)。

ESPEN并未給出脂肪的推薦攝入量，但也指出n-3 PUFAs有益于減少腫瘤患者的炎癥反應和免疫抑制[19]。GB 29923—2013規定腫瘤特醫食品的n-3 PUFAs在配方中的供能比應為1%～6%[3]。

3.4 碳水化合物

研究[30-31]顯示，腫瘤患者中糖尿病和空腹血糖調節受損的總發生率達27.9%，且年老的腫瘤患者更易發生糖代謝紊亂，其中胰腺癌、腸癌高血糖的發生率明顯較高，并伴有糖耐量異常。因此，在設計腫瘤特殊醫學用途配方時需注意適當提高脂肪與碳水化合物的供能比，以降低血糖負荷。

目前關于碳水化合物的推薦攝入以及碳水化合物和脂肪的最佳比例尚未有明確的定論。一般建議，如果不存在胰島素抵抗，碳水化合物比例應為50%～60%，若存在胰島素抵抗，碳水化合物供能應占總能量的40%或者更低[32]。

3.5 維生素及礦物質

維生素和礦物質對調節生理和生化過程等具有重要意義，而因營養攝入受限、消耗增加等因素，腫瘤患者發生維生素和礦物質攝入不足的風險大大增加，進而對預后造成不良影響[33-34]。研究[35-38]發現，腫瘤患者的維生素A、維生素B1、維生素B6、維生素B9、維生素B12、維生素C以及維生素D水平均顯著低于正常人群。微量元素方面，腫瘤患者容易發生鋅和硒的缺乏，特別在肺癌患者中血清的鋅水平要顯著低于健康人群[39-40]。

微量營養素應用于病人營養支持可獲得較好的臨床治療效果[41]。有研究[42]顯示，較低的血漿硒是不良臨床結果最主要的預測因子，維生素 A 和維生素 E與治療期間更多的并發癥有關。Janna等[43]利用生物標志物濃度分析研究了結直腸癌患者服用B族維生素補充劑后的變化，結果顯示維生素 B6含量與更好的生活質量、更少的疲勞有關。但一般來說，應盡量避免單一大劑量的維生素和礦物質的攝入。一項295 344人的前瞻性觀察研究[44]發現，定期使用多種維生素與早期或局限性前列腺癌的風險無關，然而，過量補充多種維生素與前列腺癌的死亡率升高顯著相關。

因不同病理分型、不同病程階段等因素影響，腫瘤患者存在不同種類和不同程度的維生素缺乏，有必要根據病史、臨床癥狀、膳食調查、營養監測等對患者進行個性化的補充[45]。

3.6 其他營養素

腫瘤患者本身或因腫瘤所引起的機體炎癥狀態，進而會導致代謝的改變以及免疫力下降。不少研究[46-47]顯示谷氨酰胺、精氨酸、n-3 PUFAs等營養素有助于增強腫瘤患者的免疫力，一定程度上減少患者的不良反應。此外，文星等[48-50]研究顯示β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)有助于促進腫瘤患者的骨骼肌合成。特別針對老年結腸癌患者，HMB可以顯著改善其術后總體生活質量和疲勞程度，降低患者總體炎癥水平[51]。表3概述了近年來臨床上使用其他營養素增強的腸內營養補充劑對腫瘤病人進行營養干預的臨床試驗，旨在為腫瘤病人特醫食品的開發和臨床營養治療提供依據。

表3 其他營養素在腫瘤病人營養支持中的臨床應用

4 總結與展望

目前中國腫瘤特殊醫學用途食品尚處于起步階段，腫瘤特醫食品的研發與推廣仍面臨許多困難和挑戰。首先，患者和醫護人員對營養支持及腫瘤特醫食品的認知度不高，加上特醫食品尚未納入醫保及醫院收費系統，使得產品的推廣應用受到阻力。其次，中國在腫瘤人群方面積累的營養數據比較匱乏，產品研發也處于學習和模仿階段，主要參考國外的數據和產品，還需要加強自身研發能力的建設。此外，目前的臨床研究中對于胃腸道不良作用的描述還鮮有披露，營養在腫瘤患者治療過程中發揮的具體作用仍缺乏高質量、大樣本的隨機對照試驗進行證實，未來還需要更深入地探索不同營養素對不同類型腫瘤的臨床效果的影響。

中國腫瘤患者群體龐大，開發出適合中國腫瘤群體營養特點的特醫食品需求也愈發旺盛。相信隨著國家相關政策的利好趨勢，以及腫瘤營養學和食品工業技術的發展，會有越來越多的企業開始涉足腫瘤特醫食品的開發，臨床營養科室的建設也有望贏來新的增長。