PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯(lián)合檢測對膿毒癥診斷及預(yù)后評估的價值研究

麻詩琪，余家會，馬淑慧

（ 信陽市中心醫(yī)院 檢驗科，河南 信陽 464000 ）

膿毒癥是臨床常見的危重癥，是重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）面臨的棘手難題，病因是由于多器官組織感染而導(dǎo)致宿主反應(yīng)失調(diào)，并引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致一個或多個器官功能障礙，易進(jìn)展為膿毒性體克［1］。從全球的流行病學(xué)調(diào)查顯示，膿毒癥患者的病死率達(dá)20%～25%，而進(jìn)展為為膿毒性體克，死亡率會成倍增加，高達(dá)50%［2-3］。所以膿毒癥治療的研究一直是重病醫(yī)學(xué)研究的重點和難點，救治膿毒癥患者一直是ICU醫(yī)務(wù)工作者的巨大挑戰(zhàn)，備受重視。進(jìn)入二十一世紀(jì)后，雖然醫(yī)療科技飛速發(fā)展，但膿毒癥的死亡率仍居高不下，因此早期診斷并對預(yù)后作出評估，對制定積極有效的治療方案至關(guān)重要。但受制于微生物鑒定的及時性不足，截止目前為止，膿毒癥的早期診斷存在一定的困難，目前臨床常用的生物標(biāo)記物，如降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等生物標(biāo)記物雖在膿毒癥的早期診斷及預(yù)后評估中有一定的價值，但敏感性和特異性仍較低［4］。近年來，有研究顯示，可溶性白細(xì)胞分化抗原14亞型（sCDl4-ST,Presepsin）在膿毒癥患者外周血中明顯升高，對膿毒癥的早期診斷及預(yù)后評估有一定價值［5］。鑒于單一指標(biāo)的局限性，國內(nèi)尚無膿毒癥患者PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯(lián)合檢測價值的報道。為此，本研究對PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯(lián)合檢測對膿毒癥的早期診斷及預(yù)后評估價值進(jìn)行分析，旨在為膿毒癥的診斷和治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇信陽市中心醫(yī)院2022年1月至2022年4月就診的膿毒癥患者180例作為膿毒癥組，其中男102例，女78例，年齡21～73歲，平均（47.7±12.8）歲；同期年齡、性別2∶1配對的非感染性全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）90例患者設(shè)為非SIRS組，其中男51例，女39例，年齡22～74歲，平均（47.9±12.4）歲；健康體檢者90名設(shè)為對照組，其中男51例，女39例，年齡21～72歲，平均（47.6±12.1）歲。各組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①膿毒癥組與非SIRS組患者初診及治療均在信陽市中心醫(yī)院，直至痊愈出院或終點事件死亡患者，健康體檢者均為信陽市中心醫(yī)院體檢中心行健康體檢者；②年齡≥18周歲；③符合拯救膿毒癥運動國際指南委員會制訂的《膿毒癥和膿毒性休克的管理國際指南（2016年版）》中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，患者知情同意研究方法，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等患者；②妊娠期或哺乳期女性；③長期應(yīng)用免疫抑制劑患者；④合并惡性腫瘤患者。

1.3 檢測方法

膿毒癥組與非SIRS組患者入院時均抽取肘靜脈血，對照組于體檢當(dāng)天抽取肘靜脈血。采用量子點熒光免疫法法檢測PCT、IL-6水平，試劑盒購自南京諾唯贊醫(yī)療科技有限公司；采用化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫檢測Presepsin水平，檢測儀器為PATHFAST免疫分析儀（日本三菱公司）；采用免疫透射比濁法檢測CRP水平，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較膿毒癥組、非SIRS組、對照組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平；②根據(jù)膿毒癥組28 d預(yù)后分為存活組與死亡組，比較兩組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平；③建立受試者操作特征（ROC）曲線，分析血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平對膿毒癥的診斷和預(yù)后預(yù)測價值。④分析血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP單獨及聯(lián)合檢測對膿毒癥的診斷和預(yù)后預(yù)測價值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，方差不齊采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各指標(biāo)診斷腦梗死的準(zhǔn)確性采用Kappa一致性檢驗，Kappa≥0.85為一致性很好；0.6≤Kappa<0.85為一致性較好；0.45≤Kappa<0.6為一致性一般；Kappa<0.45為一致性差。

2 結(jié)果

2.1 各組 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較

對照組、非SIRS組、膿毒癥組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。組間兩兩比較：膿毒癥組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于非SIRS組、對照組；非 SIRS組血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表 1。

表1 各組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較 （±s）

表1 各組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較 （±s）

注：1）與對照組比較，P<0.05；2）與非SIRS組比較，P<0.05。

組別對照組非SIRS組膿毒癥組F值P值n 90 90 180 Presepsin/(pg/mL)119.49±13.66 428.64±22.611)868.27±41.081)2)172.693<0.001 PCT/(ng/mL)0.12±0.04 0.83±0.181)8.57±0.761)2)49.382<0.001 CRP/(mg/L)11.42±2.31 48.02±6.051)73.48±10.341)2)66.208<0.001 IL-6/(pg/mL)6.43±0.59 17.86±5.081)21.06±9.141)2)11.604<0.001

2.2 膿毒癥不同預(yù)后組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較

入院后28 d死亡43例，死亡率23.89%；存活137例，存活率76.11%。死亡組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 膿毒癥生存組和死亡組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較 （±s）

表2 膿毒癥生存組和死亡組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較 （±s）

組別存活組死亡組t值P值n 137 43 Presepsin/(pg/mL)702.69±68.69 1 395.82±188.26 31.296<0.001 PCT/(ng/mL)6.72±2.64 14.46±5.96 10.884<0.001 CRP/(mg/L)70.54±8.93 82.85±9.94 4.372 0.019 IL-6/(pg/mL)17.28±3.23 33.10±6.72 13.204<0.001

2.3 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP對膿毒癥的診斷價值

建立ROC曲線，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP 的 Cut-off為 3.63 ng/mL、19.67 pg/mL、675.40 pg/mL、60.81 mg/L時，Youden最高，AUC分別為 0.572、0.603、0.714、0.516。Presepsin 診斷膿毒癥的敏感度最高，為82.77%，IL-6其次，為70.55%，PCT、CRP分別為63.33%、54.44%。見表3。

表3 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP對膿毒癥的診斷價值

2.4 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP對膿毒癥預(yù)后的預(yù)測價值

建立ROC曲線，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP 的 Cut-off為 11.79 ng/mL、30.15 pg/mL、1 062.81 pg/mL、79.28 mg/L時，Youden最高，AUC 分 別 為 0.528、 0.585、 0.746、 0.397。Presepsin的敏感度最高，為81.40%，IL-6其次，為67.44%，PCT、CRP分別為60.47%、48.84%。見表4。

表4 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP對膿毒癥預(yù)后的預(yù)測價值

2.5 診斷價值

以確診結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，即膿毒癥180例，非SIRS90例，以 ROC曲線 PCT、IL-6、Presepsin、CRP診斷膿毒癥的截斷值作為標(biāo)準(zhǔn)，PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平大于或等于截斷值為陽性，小于截斷值為陰性，采用kappa一致性檢驗，各指標(biāo)診斷膿毒癥的kappa如下：Presepsin=0.597，一致性一般；CRP=0.386，一致性差；PCT=0.494，一致性一般；IL-6=0.425，一致性差；聯(lián)合檢測以其中任一指標(biāo)陽性則為陽性，診斷膿毒癥的kappa=0.841，一致性很好。見表5。

表5 各指標(biāo)陽性對膿毒癥診斷的準(zhǔn)確性比較 （例）

2.6 預(yù)后的預(yù)測價值

以28 d預(yù)后為金標(biāo)準(zhǔn)，存活137例，死亡43例，將膿毒癥患者以 ROC曲線 PCT、IL-6、Presepsin、CRP評估預(yù)后的截斷值作為標(biāo)準(zhǔn)，PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平大于或等于截斷值為陽性，小于截斷值為陰性，采用kappa一致性檢驗，各指標(biāo)預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的kappa如下：Presepsin=0.451，一致性一般；CRP=0.372，一致性差；PCT=0.407，一致性差；IL-6=0.416，一致性差；聯(lián)合檢測以其中任一指標(biāo)陽性則為陽性，評估膿毒癥患者預(yù)后的kappa=0.954，一致性很好。見表6。

表6 各指標(biāo)陽性評價膿毒癥患者預(yù)后的準(zhǔn)確性比較（例）

3 討論

膿毒癥是以全身炎癥介質(zhì)瀑布樣釋放的一種臨床綜合征。隨著病情的進(jìn)展，會出現(xiàn)凝血功能障礙、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)等病理改變，在膿毒癥發(fā)生時，機體內(nèi)的促炎和抗炎反應(yīng)相互制約和轉(zhuǎn)換，失控性炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致膿毒癥患者器官功能障礙的重要原因［7-9］。如不采取積極有效的治療，上述病理改變會進(jìn)行性加重。而能反映膿毒癥患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)等病理改變的生物標(biāo)志物可反映整體病情的進(jìn)展。美國國立衛(wèi)生研究院認(rèn)為，通過檢測有臨床價值的生物標(biāo)記物可以對疾病的病理過程及對療效作出客觀評價［10］。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的與膿毒癥診斷、預(yù)后評估等相關(guān)的生物標(biāo)記物多達(dá)上百種，PCT是反應(yīng)細(xì)菌感染較敏感的生物標(biāo)準(zhǔn)物，但在應(yīng)激、創(chuàng)傷及非感染性疾病中PCT水平仍可能升高［11］。CRP是常用的炎性標(biāo)志物，但由于其在創(chuàng)傷、感染及自身免疫性疾病等多種疾病中水平均會升高，所以特異性較差［12］。IL-6是一種前炎癥細(xì)胞因子，是體循環(huán)中半衰期最長的前炎癥介質(zhì)，在感染發(fā)生早期就會釋放，其水平升高早于臨床癥狀的出現(xiàn)，也是臨床常用的診斷膿毒癥的生物標(biāo)志物之一［13］。但I(xiàn)L-6在無菌性炎癥時也會升高，所以敏感性不高。Presepsin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型膿毒癥標(biāo)記物［14-15］，是sCD14在體循環(huán)中被蛋白酶切割形成的 N 段片段，當(dāng)病原菌侵入后，機體的免疫防御機制會立即啟動，將會釋放大量的Presepsin，并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，所以Presepsin在感染性疾病中會異常升高，但升高的機制尚未闡明。有研究其在膿毒癥早期診斷方面的價值優(yōu)于PCT、CRP、IL-6等生物標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，對照組、非SIRS組、膿毒癥組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。組間兩兩比較：膿毒癥組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于非SIRS組、對照組；非SIRS組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。不同預(yù)后患者各指標(biāo)比較顯示，死亡組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于存活組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明PCT、IL-6、Presepsin、CRP在膿毒癥患者中異常升高，且在膿毒癥預(yù)后不良患者中升高更為明顯，可作為診斷膿毒癥和評估患者預(yù)后的生物標(biāo)記物。但膿毒癥的發(fā)生及病理過程較為復(fù)雜，在早期高炎癥反應(yīng)狀態(tài)下可導(dǎo)致組織細(xì)胞的炎癥損傷，所以PCT、CRP等炎性細(xì)胞因子水平升高，而且在免疫細(xì)胞損傷后會進(jìn)一步導(dǎo)致免疫抑制，所以僅檢測單一指標(biāo)具有很大的局限性，不能反映出疾病的整體進(jìn)展情況。本研究建立ROC曲線，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP的Cut-off為3.63 ng/mL、19.67 pg/mL、675.40 pg/mL、60.81 mg/L時，AUC分別為0.572、0.603、0.714、0.516。除 Presepsin診斷膿毒癥的敏感度為82.77%外，其它三項指標(biāo)的敏感度均較低。一致性分析顯示，Presepsin和PCT的一致性一般，CRP和IL-6的一致性差。在預(yù)后的預(yù)測上，Presepsin的敏感度為為81.40%，IL-6其次，為 67.44%，PCT、CRP分別為60.47%、48.84%。單一指標(biāo)的一致性更低，除Presepsin一致性一般外，CRP、PCT、IL-6的一致性均為差，所以聯(lián)合檢測很有必要。且本研究結(jié)果顯示，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯(lián)合檢測診斷膿毒癥的kappa=0.841，評估膿毒癥患者預(yù)后的kappa=0.954，一致性很好。

綜上所述，膿毒癥患者血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP明顯升高，且預(yù)后不良患者升高幅度更大。Presepsin在膿毒癥診斷和預(yù)后評估上的價值高于PCT、IL-6、CRP，但仍存在局限性，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯(lián)合檢測可大大提高對膿毒癥診斷和預(yù)后評估的準(zhǔn)確性。但本研究由于為單中心研究，所以研究結(jié)果可能存在偏倚。