17q12微缺失綜合征研究進展

紀藝珍，許亞松，孫世宇 綜述 吳琦嫦審校

廈門大學附屬婦女兒童醫院/廈門市婦幼保健院產前診斷科，福建廈門 361000

17q12微缺失綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由17號染色體長臂上1.4 mb的DNA序列缺失引起，該區域包括 AATF、ACACA、C17orf78、DDX52、DHRS11、DUSP14、GGNBP2、HNF1B、LHX1、MRM1、MYO19、PIGW、SYNRG、TADA2A和ZNHIT3基因。其中17q12缺失綜合征主要是由于HNF1B、ACACA、LHX1和PIGW的單倍劑量不足引起。17q12微缺失綜合征主要臨床表現包括以下3個方面：腎囊腫和糖尿病綜合征、苗勒管發育不全(MA)、精神/神經發育障礙，個體間的表現具有差異性，臨床表現輕重不一。現就17q12微缺失綜合征的診斷及發病機制等方面的研究進展予以綜述。

1 臨床特征

1.1泌尿系統 約有88%的17q12微缺失綜合征具有不同類型的泌尿系統異常。囊性發育不良腎是最常見的腎臟異常表現，其他腎臟實質發育異常主要包括腎發育不良、皮質髓質分化不良和馬蹄腎等。集合系統異常主要包括重復的集合系統、腎積水、腎盂擴張、膀胱輸尿管反流、輸尿管積水等。少數17q12微缺失綜合征個體也表現為腎小管間質疾病，具體表現為尿液濃縮能力降低及其導致的高尿酸血癥、低鎂血癥、低鉀血癥等，組織學上的腎小管間質纖維化和腎小管萎縮。因此，腎臟實質回聲增強及腎囊腫是17q12微缺失綜合征胎兒最常見的產前超聲表現，有研究報道胎兒17q12 微缺失綜合征的產前超聲表現為腎回聲增強的比例高達70%[1-2]。腎囊腫、多囊性發育不良腎及羊水過少也是17q12微缺失綜合征主要的產前超聲檢查表現[3]。當17q12 微缺失綜合征僅有腎小管間質異常時，產前超聲檢查可能沒有腎臟結構異常表現。

1.2神經系統 17q12微缺失綜合征的精神神經發育障礙主要包括發育遲緩、智力障礙、孤獨癥譜系障礙、精神分裂癥、焦慮癥和雙相情感障礙等。總體而言，約有50%的 17q12 微缺失綜合征個體存在一定程度的學習障礙，大約70%的個體表現為言語發育遲緩及運動發育遲緩[4]。約有9%的17q12微缺失綜合征個體具有孤獨癥譜系障礙的相關臨床表現。同時也有關于17q12微缺失綜合征隊列研究發現17q12微缺失綜合征個體可能有學習行為異常、癲癇、精神分裂癥、腦結構異常等臨床表現[5]。約80%的患兒表現出言語發育遲緩及學習障礙等相關的神經發育障礙癥狀[2]。NAGAMANI等[6]報道4例17q12微缺失綜合征患者中有3例患者有中樞神經系統受累的特征(包括1例言語發育遲緩、1例言語發育遲緩和復雜局灶性癲癇發作、1例中重度智障和復雜局灶性癲癇發作)。

1.3內分泌系統 青少年的成年起病型糖尿病5型(MODY5)也是17q12 微缺失綜合征的主要臨床表現。MODY5是一種由胰島β細胞功能障礙引起的單基因糖尿病，多數在25歲前確診。有研究表明，約有50%的17q12微缺失綜合征個體發生青少年的MODY5，并且約79%的青少年的MODY5需要使用胰島素控制血糖[7]。有學者發現，53%的17q12 微缺失綜合征個體合并甲狀旁腺功能亢進癥，HNF1B 在甲狀旁腺中表達并充當甲狀旁腺激素的轉錄抑制因子，17q12 微缺失綜合征個體由于HNF1B 單倍體不足會導致甲狀旁腺功能亢進[8]。

1.4生殖系統 約1/3的女性和1/4的男性17q12微缺失綜合征患者存在生殖器異常。女性患者出現以缺乏子宮和陰道為主要表現的MA，也有散在表現為雙角子宮、子宮發育不良和卵巢囊腫的病例報道。在男性中，生殖器異常包括隱睪、包莖、尿道狹窄或梗阻、尿道下裂和附睪囊腫。

1.5其他非常見臨床表現 17q12微缺失綜合征還存在一些非常見的臨床表現，包括小腦萎縮、海馬體萎縮等顱內結構異常；輕重不等的先天性心血管異常，如室間隔缺損、右心衰竭伴三尖瓣關閉不全、主動脈瓣關閉不全、主動脈縮窄、大動脈轉位等；關節松弛、髖關節發育不良及胸廓畸形等肌肉骨骼系統異常；此外，17q12微缺失綜合征可能并發肝臟結構和功能的異常，肝臟結構異常較少見，轉氨酶升高及膽汁淤積癥的發生率較高；另外有少部分17q12微缺失患者存在包括斜視、眼球震顫、遠視、白內障等眼睛異常。但以上這些異常臨床表現波動范圍較大,可能是非特異性的表現。

2 診斷依據及方法

17q12微缺失綜合征的診斷是通過檢測17號染色體長臂1區2段上1.4 mb的雜合性缺失。G顯帶染色體的常規分析或其他常規細胞遺傳學顯帶技術無法識別17q12微缺失綜合征。確定序列拷貝數變異的主要檢測方法包括染色體微陣列 (CMA)、低深度全基因組拷貝數變異測序技術(CNV-Seq)、基因組測序。對于已知具有17q12微缺失的先證者的親屬可采用熒光原位雜交技術(FISH)、定量聚合酶鏈反應(qPCR)、多重連接依賴性探針擴增 (MLPA) 或其他靶向定量方法進行檢測。

3 遺傳方式與外顯率

17q12微缺失綜合征以常染色體顯性遺傳方式遺傳，大約75%的缺失是新發變異，大約25%遺傳自父母。如果在先證者中發現17q12微缺失，但在父母雙方均未發現，則假定同胞的風險低于1%。根據孟德爾遺傳定律，17q12微缺失綜合征個體的后代患有17q12微缺失綜合征的概率高達50%。但17q12微缺失在臨床表現中顯示出較大的差異。ROSENFELD等[9]發現產后人群中17q12微缺失綜合征的外顯率約為34.4%。CHEN等[10]報道1例產前超聲顯示為多囊腎、腎積水的胎兒產前診斷為17q12微缺失綜合征，進行家系驗證發現其遺傳自其健康無異常臨床表現的母親。WAN等[11]報道3例產前診斷為17q12 微缺失的胎兒，其家屬堅持繼續妊娠，產后隨訪1例胎兒至學齡期未見明顯異常，1例胎兒出生后1歲內因腹脹、喂養困難，最終死亡；另1例胎兒出生后患有腎發育不良，并伴有發育遲緩和社交障礙。

4 主要致病基因及分子機制

HNF1B基因編碼肝細胞核因子1β蛋白(HNF1β)，HNF1β是含有同源結構域的轉錄因子家族的成員，包含3個對二聚化、DNA結合和反式激活很重要的結構域。HNF1B主要在肝臟、腸道、胰腺、腎臟和泌尿生殖道等器官中表達，因此，HNF1B基因突變的疾病譜比較廣，從MODY5或腎臟疾病到多器官受累均可能。在泌尿生殖系統發育過程中，HNF1β在體內被募集，是調節腎臟發育的關鍵因子，啟動腎發生和性腺發生。在腎臟早期發育過程中，HNF1β的缺失會導致輸尿管芽和后腎間質之間的交互作用受損，從而導致輸尿管芽分支缺陷和間充質細胞向上皮細胞的轉化障礙[12]。在小鼠模型中HNF1B直接激活小鼠中的Pkhd1啟動子，敲除HNF1B基因的小鼠表現出集合管中的Pkhd1 mRNA表達水平降低，并且表現為小鼠腎囊腫和多囊腎[13]。HNF1B在維持腎小管功能中也發揮重要作用，44%的HNF1B基因突變攜帶者患有低鎂血癥,HNF1B通過介導FXYD2的反式激活，調節 FXYD2 的轉錄，進而影響腎小管對鎂離子的重吸收，表現為由于高鎂尿所導致的低鎂血癥[14]。74% 的17q12微缺失綜合征患者有腎功能不全伴低鎂血癥和/或低鈣尿癥。雖然初步證據表明HNF1B單倍體不足的原因包括17q12 缺失、HNF1B 錯義變異或 HNF1B 截斷變異(無意義、移碼或剪接位點)，但HNF1B單倍體不足并不能預測腎臟受累的類型和嚴重程度。但最近的證據表明，與17q12缺失相比，HNF1B基因變異可能與更差的腎功能和更高的進展為終末期腎病風險有關[15]。 LAFFARGUE等[16]發現26例因腎臟異常檢測發現HNF1B 基因缺失的兒童均并發17q12缺失綜合征，并且精神心理表型較輕。但是由于目前暫無有效的產前精神/神經發育評估手段，17q12缺失綜合征表現為腎臟異常者精神心理表型較輕這一假設還不適合用于產前咨詢。

LHX1屬于 LIM/同源框基因家族，對頭部組織、腎臟、中樞神經系統和女性生殖器發育至關重要。LHX1在大腦中表達并參與大腦的正常發育，LHX1可能與小腦皮質浦肯野細胞的發育和運動軸突向四肢的遷移有關，同時可能是神經細胞分化和軸突引導的轉錄控制中發揮作用的潛在轉錄調節因子[17]。LHX1可能與17q12微缺失綜合征導致的心理問題和學習困難有關，LHX1可以調節前中內胚層、淋巴結和中線細胞的發育，以建立左右體軸和頭部形成。LHX1敲除小鼠模型表現出無腦畸形，表明LHX1是脊椎動物頭部組織的重要調節因子[18]。LHX1可能與MA相關。有研究在MA中檢出LHX1不同位點的錯義突變[19]。小鼠LIM1基因與人類LHX1基因具有99.5%的同源性，LIM1在苗勒管的上皮細胞中表達，敲除LIM1的雌性小鼠表現為完全缺乏苗勒管的所有衍生物(輸卵管、子宮、子宮頸和陰道上部)，但卵巢正常[20]。

ACACA基因編碼乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1)，ACC1主要在肝臟與脂肪組織中表達，通過催化乙酰輔酶A轉化為丙二酰輔酶A參與脂肪生成。ACACA單倍體不足與內源性脂肪酸代謝紊亂有關，這可能導致嬰兒腦炎和癲癇發作。ACACA雙等位基因突變可能與全面發育遲緩、小頭畸形具有一定相關性[7]。PIGW基因參與了在糖基磷脂酰肌醇(GPI)生物合成的早期步驟中將酰基鏈添加到肌醇中的過程，PIGW基因突變引起的GPI錨定缺陷會導致West綜合征和遺傳性糖基磷脂酰肌醇缺陷(IGD)，IGD主要表現為智力障礙伴有癲癇和畸形面部特征[21]。miR2909 可以調節 FOXP2，FOXP2 編碼一種在胎兒和成人大腦中廣泛表達的蛋白質，并調節皮質、基底神經節和小腦回路中幾個基因的表達，它解釋了17q12微缺失綜合征出現言語延遲和認知行為障礙的原因。

5 治療與監測

對17q12微缺失綜合征目前臨床尚無有效的治療手段，主要是針對個體相應臨床癥狀的對癥治療。腎臟和泌尿道方面：在沒有已知結構異常的情況下，定期進行腎臟和膀胱超聲檢查；對腎臟超聲檢查發現異常的個體需定期行腎功能監測；對于已知腎功能受損的患者，建議進行更頻繁的監測，警惕終末期腎病的發生，其需要透析或者腎移植。精神/神經發育方面：對兒童進行早期神經發育的評估和監測，對學習困難的兒童進行全面的神經心理學評估和輔助干預治療；對于孤獨癥譜系障礙、精神分裂及雙向情感障礙等精神異常兒童進行咨詢和治療。青少年的MODY5方面：對17q12微缺失綜合征個體進行糖尿病健康教育，個體對糖尿病的臨床體征和癥狀(煩渴、多飲、多尿等)進行自我監測，定期隨訪糖化血紅蛋白，確診糖尿病后采用降糖藥物或胰島素治療。生殖器異常方面：對確診女性進行影像學檢查，評估與MA相關的子宮和陰道異常。另外，對17q12微缺失綜合征患者還應定期進行肝功能監測、視力評估和聽力篩查。

6 小 結

17q12微缺失綜合征是一種以常染色體顯性遺傳方式遺傳的罕見染色體微缺失綜合征。產前彩超檢查提示胎兒腎臟回聲增強或存在其他泌尿系統畸形的孕婦，建議根據孕周進行絨毛膜穿刺術、羊膜穿刺術或臍血穿刺術，除常規染色體核型檢查外，可同時進行拷貝數變異檢測，以期了解胎兒是否存在17q12微缺失綜合征或其他染色體微缺失、微重復綜合征。17q12微缺失綜合征的不完全外顯率及臨床表現差異較大，對產前咨詢提出了挑戰。因此，在遺傳咨詢中，應告知準父母關于外顯率和可能表型的結果范圍。如果準父母計劃繼續妊娠，則必須在懷孕期間盡量完善相關檢查評估胎兒宮內發育情況。17q12微缺失綜合征相關的精神/神經發育障礙是產前咨詢的另一個挑戰。在沒有明顯表型異常的情況下，胎兒出生后在兒童期和成年期均應進行神經、精神評估和監測，以便及早發現問題及解決問題。