白細胞介素33在結直腸癌中的研究進展

陳梓林 王雯倩

1.廣州醫科大學第二臨床學院，廣東廣州 511495；2.廣州醫科大學附屬第二醫院，廣東廣州 510260

近年來，雖然國內外腫瘤研究不斷深入，但我國結直腸癌的發病率和病死率仍不斷上升，2018年中國癌癥統計報告顯示，我國結直腸癌發病率和病死率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位，新發病例37.6萬例，病死病例19.1萬例，在全球流行病學統計中被確認為高水平流行國家，且多數患者在確診時已屬于中晚期，疾病負擔嚴重[1-2]。基于外科手術和新輔助化療的治療方案已廣為應用[1-2]，但手術指征的嚴格限制和一大部分低位直腸癌患者在術后生存質量受到嚴重影響，成為目前主流治療方案的缺點[3]。因此，對中國結直腸癌患者的發病機制的研究是迫切需要的，能夠為藥物研發提供新思路。

白細胞介素33（interleukin-33，IL-33）是一種來自IL-1家族的組織來源的核細胞因子，在內皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞樣細胞中大量表達，在體內的主要靶點是組織駐留免疫細胞，例如肥大細胞、2型固有細胞（innate lymphoid cells 2，ILC2s），調節性T細胞（regulatory cells，Tregs），2型T輔助細胞（T helper type 2，Th2）、嗜酸性粒細胞等[4]。因此，IL-33正在成為一種重要的免疫調節劑。在腫瘤免疫中，IL-33主要通過與大多數免疫細胞群表達的受體腫瘤發生抑制物（suppression of tumorrigenicity 2，ST2）結合來同時介導抗腫瘤和促進腫瘤免疫逃逸的作用，哪一種作用占主導地位因腫瘤來源和具體的免疫微環境而不盡相同[4-5]。本文就IL-33在結直腸癌發生發展、預后評價及治療意義三方面展開綜述，以增進臨床和科研工作者對此的理解。

1 IL-33在結直腸癌發生發展中的作用機制

1.1 IL-33在結直腸癌中的促瘤作用機制

目前，一系列研究證實了腫瘤源性的IL-33通過募集ST2+Tregs細胞來實現在結直腸癌中的促瘤作用。在結腸癌模型中[6]，腫瘤源性的IL-33通過腫瘤浸潤性ST2+Tregs的募集，從而在腫瘤微環境中使Th的分化向Th2偏移，抑制機體的抗腫瘤免疫應答，促進結直腸癌的進一步發展；而ST2中和抗體的施加和ST2基因的消融可以阻斷此作用，通過減少ST2+Treg浸潤并同時提高了效應CD8+T細胞的頻率，顯著降低荷瘤小鼠的腫瘤大小[6-7]。在結腸炎模型中[8]，慢性結腸炎及其相關的結腸直腸癌發展也需要IL-33/Tregs信號傳導，IL-33和Tregs顯著增加的結直腸慢性炎癥性疾病患者更有可能向腫瘤發展。

環氧加酶2（cyclooxygenase-2，COX2）是前列腺素E2（prostaglandia E2，PGE2）合成過程中的關鍵酶，它們在結直腸癌進展中的關鍵性促進作用[9-10]。而腫瘤源性IL-33可以通過激活核因子-κB信號通路誘導COX2的表達，并增加PGE2的產生，通過以上炎癥介質促進炎癥性腸病相關結直腸癌細胞的增殖，這一效應能被COX2選擇性抑制劑和PGE2中和抗體所阻斷[11-12]。

腫瘤微血管生成可以通過促進腫瘤的生長，浸潤和肝轉移來加速結直腸癌的進展，目前西妥昔單抗等血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體抑制劑的良好療效證實了這一點，在國內外結直腸癌治療指南中被推薦為轉移性結直腸癌的一線治療藥物[1-2]。有趣的是，Zhang等[13]卻發現腫瘤而非宿主來源的IL-33促進腫瘤血管生成卻并非VEGF介導，而是通過募集CD11b+F4/80+和CD11b+GR1+骨髓細胞來重塑腫瘤免疫微環境，產生的IL-6、IL-1β和TNF-α可以激活內皮細胞，促進腫瘤微血管的生成。此外，Landskron等[14]的研究結果表明IL-33/ST2能夠通過激活結締組織的形成影響上皮腫瘤細胞之間的相互作用，從而成為結直腸癌的侵襲和轉移又一因素。

另外，IL-33可以通過巨噬細胞在其他腫瘤中介導促瘤作用。研究表明，在鱗狀細胞癌小鼠模型中，IL-33可以促進巨噬細胞表達高親和力受體，以接受腫瘤細胞發送的轉化生長因子β信號，誘導腫瘤的侵襲性和耐藥性，并進一步上調IL-33的表達，形成閉合的前饋回路，是導致預后不良的影響機制[15]。也可以顯著上調巨噬細胞中金屬蛋白酶9的表達，作為一種脫落酶來修剪腫瘤活化細胞的表面活化受體，其高表達能夠減輕T細胞對黑素細胞瘤的殺傷作用[16]。但在結直腸癌中，尚未有證據表明IL-33是否也能通過巨噬細胞產生相似的作用，因此還需進一步的研究。

1.2 IL-33在結直腸癌中的抑瘤作用機制

腫瘤源性的IL-33可以通過誘導結腸癌細胞表達IL-5，CCL2和CCL24等一系列細胞因子和趨化因子，從而增加腫瘤免疫微環境中嗜酸性粒細胞和巨噬細胞的浸潤[17-18]，嗜酸性粒細胞的活化、脫顆粒，以及巨噬細胞介導的腫瘤排斥反應，一定程度上能夠介導正向的抗腫瘤免疫效應，減緩腫瘤的進一步發展。

與Li等[11]報道的IL-33能夠促進炎癥性腸病相關結直腸癌細胞的增殖不同，Chen等[19]發現在非炎癥性腸病相關結直腸癌中，IL-33可以通過對細胞周期蛋白B、細胞周期蛋白D和細胞周期蛋白依賴性激酶2的下調來阻滯結腸癌細胞的細胞周期，實現抗增殖作用；同時，IL-33也可能破壞促凋亡分子和抗凋亡分子之間的平衡，通過下調淀粉樣抑制蛋白和Bcl-2家族蛋白抑制劑等抗凋亡因子來促進結直腸癌細胞的凋亡。

此外，重組小鼠IL-33能夠抑制結腸癌的生長和肺和肝轉移。這種效應可能與CD4+T細胞和CD40 L信號傳導有關，CD4+T細胞的消耗或在體內阻斷CD40 L信號傳導能夠部分消除IL-33的抑瘤作用，IL-33治療上調了腫瘤浸潤淋巴細胞上CD40 L的表達，并促進了CD4+T和CD8+T的活化，大大增加了腫瘤殺傷作用，抑制了腫瘤的進一步浸潤和轉移[20]。

2 IL-33在結直腸癌中的預后價值

近年來，多種細胞因子被試驗證實有作為腫瘤預后評價標志物的潛力，IL-33也不例外。與正常結直腸組織或結直腸癌患者的癌旁組織相比，結直腸癌患者的癌組織中IL-33表達水平顯著升高[21-23]。但關于癌組織中IL-33高表達的預后價值，目前有兩種不同的觀點：Li等[9，21]認為IL-33高表達的結直腸癌患者預后不良，而趙學勤等[22]的動物實驗和周巍等[23]的臨床研究均表明，癌組織中IL-33高表達的患者生存時間較長，預后良好。這兩種截然不同觀點的出現可能是研究者未同時測定IL-33特異性受體ST2在癌組織中的表達情況所導致的。

血清IL-33對結直腸癌的預后有著更明確的預后作用。結直腸癌患者血清IL-33水平升高，與結直腸癌的浸潤、轉移和肝轉移密切相關，并更容易伴發貧血[24-25]。此外，Farc等[26]發現血清IL-33水平隨腫瘤Stage分期的上升而上升，同樣說明高血清IL-33水平提示預后不良。

3 IL-33在結直腸癌中的治療作用

3.1 阻斷IL-33相關促瘤作用機制的臨床應用

IL-33/ST2信號通路不僅在包括結直腸癌在內的各種腫瘤發揮重要作用，也在過敏性疾病[27]、風濕性疾病[28]和移植免疫[29]中發揮重要作用，但遺憾的是，目前其靶向藥物的研發卻遲遲未能成功。而阿司匹林作為一種能夠阻斷IL-33的促增殖通路COX2/PGE2的非甾體抗炎藥，在相關機制明確之前就被用于結直腸癌的預防和治療之中，并被證明是一種低成本而高效的結直腸癌預防和治療方法[30-32]，但相較于其在疾病高危人群預防性治療中的作用被廣泛認可，確診患者在對抗癌細胞增殖和轉移上所需要的阿司匹林使用量更大，很容易導致消化道出血和心腦血管出血風險等一系列不良反應，限制了其在抗癌治療中的使用[33-34]。

3.2 IL-33能夠作為晚期結直腸癌患者使用西妥昔單抗治療的預測因子

西妥昔單抗作為國內外結直腸癌治療指南中的一線治療藥物，能夠降低腫瘤微血管生成水平，但不同患者的療效卻差異甚大，可能因IL-33對腫瘤微血管生成的影響在不同個體中不一致所導致。因此Zhang等[35]提出對于使用西妥昔單抗治療超過四周仍未檢測到外周血IL-33增高的患者，不主張繼續使用西妥昔單抗治療，以免延誤治療時機和加重患者經濟負擔。

3.3 基于IL-33相關通路的治療能夠減輕結直腸癌化療的不良反應

腸道損傷和嚴重腹瀉是結直腸癌化療的嚴重副作用，并限制了大多數化療藥物的使用，但目前基于IL-33相關通路的治療在這個問題的解決上為我們提供了新的思路。抑制腫瘤源性IL-33/ST2途徑是一種減輕并發結直腸黏膜炎的新方法，從而提高化療的有效性和可持續性[36]。但外源性IL-33卻顯示出截然不同的效果，它可以通過調節ILC2s和Tregs數量顯著減輕化療相關結腸炎癥，對腸道黏膜起著至關重要的保護作用[37]。

4 小結與展望

各種免疫細胞和細胞因子在腫瘤免疫微環境中的研究不斷深入，為腫瘤治療提供了新的治療方案。目前IL-33在結直腸癌中的發生發展機制已有一些研究，并有適用于臨床的預后價值和治療意義?？偟膩碚f，國內外不同研究對于IL-33/ST2信號通路在結直腸癌中的作用機制尚未形成學界共識，目前公認的觀點是IL-33在腫瘤免疫中發揮雙重作用，同時介導抗瘤作用和免疫逃逸，以哪種作用為主和個體的免疫微環境密切相關，作用機制的不明確以及靶向IL-33/ST2信號通路藥物的缺乏大大限制了IL-33相關治療在結直腸癌中的研發。本文認為，IL-33在各項研究中體現的矛盾結果可能與其來源不同相關，希望在以后的動物模型中區分開內源性和外源性的IL-33，腫瘤源性和非腫瘤源性的IL-33，這可能是明確IL-33在結直腸癌中作用機制的關鍵，相信IL-33在腫瘤發生發展中的機制和治療等方面的研究一定會取得重要進展，為結直腸癌的治療帶來新的曙光。