免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝損害的研究進(jìn)展

謝靜遠(yuǎn) 郭 卉

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心 (天津, 300000)

人體免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用受到共刺激分子及抑制分子的雙重調(diào)控，腫瘤細(xì)胞通過過度表達(dá)共抑制分子，即免疫檢查點來逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。ICIs通過阻斷免疫檢查點通路來激活腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞，從而增強(qiáng)其抗腫瘤的作用。目前ICIs最常見的靶點為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)及程序性死亡-配體1(PD-L1)。ICIs在增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)同時，也誘發(fā)了免疫系統(tǒng)對人體正常臟器的免疫反應(yīng)，出現(xiàn)了免疫相關(guān)不良事件(irAEs)。irAEs可累及全身包括皮膚、消化、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)[1]。肝臟作為人體重要消化及免疫器官，是irAEs常見受累器官之一[2]。本文從免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝損害(ICI-IMH)的臨床特征、診斷、治療、特殊肝病患者的管理等方面進(jìn)行綜述。

1 ICI-IMH臨床特征及診斷

ICI-IMH的發(fā)生率為5%～30%[3,4]，其中CTLA-4抗體為15%，PD-1/PD-L1抗體的肝毒性發(fā)生率略低為10%，兩者聯(lián)合治療誘發(fā)肝毒性的發(fā)生率高達(dá)30%[5-7]。肝毒性一般發(fā)生在免疫治療的8～12周[8,9],臨床表現(xiàn)從無癥狀的肝炎到致死性的肝衰竭均可發(fā)生[10,11]，且嚴(yán)重程度呈現(xiàn)出劑量依賴性的特點[12]。部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、黃疸及大便顏色改變等癥狀，還可能伴隨著其他器官的反應(yīng)，如結(jié)腸炎、垂體炎等[13]。肝功能改變主要以肝細(xì)胞型損害為主，部分患者表現(xiàn)為膽汁淤積型和混合型[14]。國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAEV.5)根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的升高程度將其分為5個等級。

ICI-IMH的影像學(xué)表現(xiàn)根據(jù)嚴(yán)重程度而異。相對較輕的患者影像學(xué)可無明顯異常，而在嚴(yán)重的病例中，CT表現(xiàn)為肝臟輕度腫大，門靜脈周圍水腫，肝實質(zhì)彌漫性低密度和門脈周圍淋巴結(jié)腫大，B超則表現(xiàn)為門脈周圍及膽囊的水腫[15]。研究數(shù)據(jù)表明，自身抗體可能有助于預(yù)測某些irAES的發(fā)生，據(jù)報道，基線血清學(xué)存在甲狀腺球蛋白抗體陽性的患者在免疫治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能障礙的發(fā)生率更高[16,17]。也有研究發(fā)現(xiàn)IL-17、IL-6及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等與某些irAES的發(fā)生、預(yù)后之間存在一定的相關(guān)性[18-20]。雖然已經(jīng)有一些研究進(jìn)行了鋪墊，但目前仍缺乏與ICI-IMH的發(fā)生及預(yù)后直接相關(guān)的生物標(biāo)志物。

病理活檢仍是診斷ICI-IMH的有力證據(jù)，2018年Martin等[21]在其發(fā)表的文章中確立了兩種ICI-IMH的肝臟病理表現(xiàn)模式：一種見于CTLA-4抗體，表現(xiàn)為伴有纖維蛋白環(huán)沉積的肉芽腫性肝炎；另一種見于PD-1/PD-L1抗體，表現(xiàn)為全小葉性肝炎，病變以三區(qū)為主，同時可見較多數(shù)量的CD8+T及CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤。2020年Zen等[22]進(jìn)一步研究了使用Pembrolizumab和Atezolizumab治療的患者肝臟病理表現(xiàn)，研究結(jié)果證實除全小葉性肝炎外，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的肝損傷的肝臟病理還可表現(xiàn)為硬化性膽管炎、淋巴細(xì)胞導(dǎo)管損傷及肉芽腫性肝炎。有趣的是，上述兩個研究中均觀察到了肝細(xì)胞的脂肪變，究其原因可能是脂肪變是腫瘤患者產(chǎn)生ICI-IMH的一個危險因素[23]，還有部分學(xué)者認(rèn)為死亡肝細(xì)胞的脂質(zhì)被結(jié)合進(jìn)肉芽腫中導(dǎo)致了脂肪變[24]。由于ICI-IMH屬于免疫介導(dǎo)的肝炎，因此Zen等人將其與特發(fā)性自身免疫性肝炎的病理相鑒別，研究發(fā)現(xiàn)兩者的相同點在于均可表現(xiàn)為小葉性炎癥，可見CD3+、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤，且皮質(zhì)類固醇治療均有效。不同點在于，同自身免疫性肝炎對比，免疫檢查點抑制劑誘導(dǎo)的肝損害未見到自身抗體及免疫球蛋白的升高，漿細(xì)胞浸潤相對較少，CD20+/CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，且很少見到界面性肝炎、玫瑰花環(huán)等[25]。

綜上所述，IC-IMH發(fā)病隱匿，尚無特異性實驗室指標(biāo)及影像學(xué)檢查，診斷相對困難。對于使用免疫檢查點抑制的患者，肝功能的監(jiān)測及管理尤為重要。首先，應(yīng)獲取其基線肝功能水平，每次免疫治療前記錄肝功能及其他生化指標(biāo)，對于轉(zhuǎn)氨酶超過2倍正常上限的患者需進(jìn)一步除外病毒、酒精、藥物及免疫等導(dǎo)致肝功能異常的因素，必要時進(jìn)行彩超、CT及MR等影像學(xué)檢查以除外肝臟、血管及膽道的腫瘤轉(zhuǎn)移。肝穿刺活檢有助于早期診斷。

2 ICI-IMH的治療

ICI-IMH的治療不同于傳統(tǒng)的藥物性肝損害，對于≥2級的免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝損害，僅僅停用免疫檢查點抑制劑往往不足以治療，需要加用適量的皮質(zhì)類固醇。美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)根據(jù)肝毒性的嚴(yán)重程度制定了如下治療方案[26]。

1級：繼續(xù)ICI治療方案；密切監(jiān)測肝功能，每2周復(fù)查1次肝功能；同時尋找肝損害的其他原因。

2級：保留ICI治療方案，密切監(jiān)測肝功能，每3天復(fù)查1次，如無好轉(zhuǎn)則加用潑尼松0.5～1 mg/kg/d口服，在實驗室指標(biāo)恢復(fù)至1級時考慮重新啟動ICI治療，同時在1個月內(nèi)皮質(zhì)類固醇逐漸減量至<10 mg/d。

3級：永久停用ICI治療方案，密切監(jiān)測肝功能，每2天復(fù)查1次，同時開始靜脈注射1～2 mg/kg/d甲潑尼龍，甲潑尼龍應(yīng)在起效后的4～6周內(nèi)逐漸減量至停用。對于皮質(zhì)類固醇難治性的ICI-IMH，癌癥免疫治療學(xué)會(SITC)建議可加用霉酚酸酯治療[27]，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)推薦霉酚酸酯及他克莫司可用于治療[28]。英夫利昔單抗由于存在肝毒性不建議使用。對于永久停用ICPI治療， SITC及ESMO也有不同的看法，他們推薦對皮質(zhì)類固醇治療后實驗室指標(biāo)恢復(fù)至1級的患者可酌情考慮免疫再挑戰(zhàn)。

4級：永久停用ICI治療方案，靜脈注射甲潑尼龍2 mg/kg/d，甲潑尼龍應(yīng)在起效后4～6周內(nèi)逐漸減量至停用，如72 h內(nèi)肝功能未見好轉(zhuǎn)考慮加用霉酚酸酯。

值得關(guān)注的是，Martin的文章中報道了6名3級以上ICI-IMH患者在未經(jīng)皮質(zhì)類固醇治療的情況下出現(xiàn)了肝功能的好轉(zhuǎn)，這挑戰(zhàn)了皮質(zhì)類固醇在ICI-IMH治療方面的統(tǒng)治地位，同時也提醒臨床專家應(yīng)避免高估免疫毒性的嚴(yán)重程度，防止皮質(zhì)類固醇的過度使用[22]。

irAEs治療后是否以及何時再引入免疫檢查點的治療是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點。目前國內(nèi)外指南均推薦 2級ICI-IMH患者在皮質(zhì)類固醇治療好轉(zhuǎn)后可再次引入，對于3級、4級ICI-IMH患者免疫再引入時需平衡患者的腫瘤負(fù)荷與irAES的狀態(tài)。有研究對免疫再引入的安全性進(jìn)行了評估，Pollack等[29]對80例既往因嚴(yán)重irAES停用CTLA-4聯(lián)合PD-1抑制劑治療的患者再次引入PD-1抑制劑單藥治療，結(jié)果顯示，40%的患者在再次引入PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)了原有irAE的復(fù)發(fā)或其他臟器毒性，不同的irAES類型再次出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險不同，如結(jié)腸炎、垂體炎使用抗PD-1抑制劑后很少復(fù)發(fā)，而肝炎及腎炎、胰腺炎、肺炎等存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。也有研究發(fā)現(xiàn)在Ipilimumab相關(guān)的肝毒性消除后再次引入PD-1抑制劑治療后未觀察到肝毒性的復(fù)發(fā)，提示更換ICIs種類可能減少ICI-IMH的復(fù)發(fā)[30]。同時因不良事件停用免疫檢查點抑制劑的研究發(fā)現(xiàn)，因不良反應(yīng)停藥的患者與未停止治療的患者之間的疾病客觀緩解率及總生存期無明顯差異，甚至部分患者停藥后仍能從之前的治療中獲益[31,32]。因此，在決定是否對患者進(jìn)行進(jìn)一步的免疫治療時，要綜合評估患者的收益與風(fēng)險。

3 特殊肝病患者的管理

3.1 病毒性肝炎患者的管理 研究證實，免疫檢查點通路除在腫瘤免疫方面發(fā)揮重要作用外，也在病毒免疫反應(yīng)中扮演重要角色[33]。在急性病毒感染期間，PD-I/PD-L1軸有助于緩沖T細(xì)胞對組織的殺傷作用，防止過度的組織損傷。在慢性病毒如HBV、HCV感染期間，由于病毒顆粒的不斷釋放使得人體免疫進(jìn)入T細(xì)胞耗竭的狀態(tài)，而免疫檢查點抑制劑可通過阻斷PD-I/PD-L1軸來促使T細(xì)胞激活，增強(qiáng)CD8+T淋巴細(xì)胞對病毒的殺傷作用，協(xié)助免疫系統(tǒng)清除病毒，降低病毒載量[34]。

在Duffy等[35]的一項關(guān)于Tremelimumab聯(lián)合消融治療晚期肝細(xì)胞癌的研究中納入了14例丙型肝炎患者，其中12例患者在接受免疫治療后出現(xiàn)了HCV病毒載量的下降，治療3個月后，患者中位HCV病毒載量由1 275×103IU/ML降至351×103IU/ML。同時該研究中納入了5例乙肝患者，4例接受了恩替卡韋抗病毒治療，在治療期間未發(fā)生乙肝再激活(HBVr)。余下1例未接受抗病毒治療的患者在接受3個月治療后乙型肝炎病毒載量由14 200 IU/ML降至48 IU/ML。但是相較于ICIs對HBV病毒的清除作用，其誘發(fā)的乙型肝炎再激活更吸引肝病學(xué)家的注意力。張玄野等[36]的研究中納入了114例接受PD-1治療的乙型肝炎表面抗原陽性的患者，有6例患者在治療期間發(fā)生了乙型肝炎再激活。同時，Lake[37]也在其發(fā)表的文獻(xiàn)中報道了1例肺癌患者，在接受納武利尤單抗治療出現(xiàn)乙型肝炎再激活。該患者在接受免疫治療前乙型肝炎檢測提示乙型肝炎核心抗體陽性，表面抗原及HBV DNA陰性，治療期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高，HBV DNA高于檢測上限，經(jīng)過富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療后病毒載量下降，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。

對HBV感染的腫瘤患者，HBVr較常見于使用免疫抑制劑及細(xì)胞毒性化療的患者，ICIs作為一種新的治療方式，在乙型肝炎再激活中扮演的角色尚不明確。目前公認(rèn)的乙型肝炎再激活的危險因素包括宿主因素如男性、50歲以上、患有免疫抑制疾病或存在免疫抑制劑用藥史、肝硬化，病毒因素如高HBV病毒載量、高HBVe抗原等[38]。關(guān)于HBVr的另一解釋是ICIs阻斷免疫檢查點通路后，加速的免疫反應(yīng)會增強(qiáng)肝細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致病毒顆粒釋放增加，從而誘導(dǎo)乙型肝炎的加重[39]。結(jié)合當(dāng)前臨床情況，中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)對其做出的推薦是：乙型病毒性肝炎可先進(jìn)行恩替卡韋或替諾福韋抗病毒治療，在將HBV DNA降至2 000 IU/ML以下，可開始ICIs治療，丙型肝炎患者并未推薦進(jìn)行抗病毒治療，但需定期監(jiān)測病毒載量及肝功能。

3.2 肝惡性腫瘤患者的管理 不同癌種肝損害的發(fā)生率和嚴(yán)重程度不同，在非肝癌患者中，接受CTLA-4和PD-1抑制劑治療的患者中，各級別及≥3級肝炎的發(fā)生率分別為4%～6%和1%～2%，而肝癌患者的ICI-IMH發(fā)生率則明顯高于其他腫瘤類型[40]。由于肝癌患者多數(shù)存在基礎(chǔ)肝病，在發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高后應(yīng)首先除外其潛在肝病的進(jìn)展及其他導(dǎo)致肝功能異常的原因，進(jìn)一步完善相關(guān)影像學(xué)明確腫瘤進(jìn)展情況，防止混淆ICI-IMH的診斷。

4 總結(jié)

ICI-IMH是隨著免疫治療的普及出現(xiàn)的一種新型肝病，臨床診斷及治療的困難使其成為目前肝病及腫瘤學(xué)家面對的一個重大挑戰(zhàn)。積極除外其他可能導(dǎo)致肝損害的原因，必要時肝穿刺活檢有助于明確診斷。停藥及及時、適量的皮質(zhì)類固醇是治療的關(guān)鍵手段。對于HBV感染患者，抗病毒治療是有必要的。ICIs是目前最有前景的抗腫瘤治療方法，如何平衡抗腫瘤獲益與irAES是當(dāng)前的重要問題。