射血分數保留型心力衰竭的藥物治療進展*

崔小嬌，謝波，易小清，陳祝君，雷洋，黃雪飛，邊原

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072；2.成都市中西醫結合醫院·成都市第一人民醫院心血管內科，成都 610000)

據《中國心血管健康與疾病報告2020概要》報告，我國目前心力衰竭(heart failure，HF)的患病人數為890萬例[1]。根據左室射血分數(ejection fraction，EF)的不同，目前將慢性HF分為3類：①射血分數降低型HF(HFrEF)：EF≤40%；②輕度射血分數降低的HF(HFmrEF)：EF 40%～49%；③射血分數保留型HF(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)：EF≥50%[2]。現已明確，以“血管緊張素轉化酶抑制藥(ACEI)/血管緊張素受體抑制藥(ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑”為基礎的“新四聯”療法能夠改善HFrEF患者預后[2-4]；然而，50%患者HFpEF因病理生理機制復雜[5]，包括應激、炎癥、血管內皮功能障礙、心肌細胞向心性肥大、心肌纖維化、左心室僵硬度增加等多因素[6-7]，治療策略有限[2]。據文獻報道，20%的HFpEF患者在出院后30 d內再入院，>50%的HFpEF患者在出院后1年內再入院，HFpEF患者的生活質量與HFrEF一樣差或更差[8-10]。筆者對HFpEF的藥物治療研究進展綜述如下。

1 SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑最初作為降糖藥物開發，但鑒于DAPA-HF、EMPEROR-Reduced研究先后證實達格列凈、恩格列凈可以降低合并或不合并糖尿病HFrEF患者的心血管死亡、HF住院率[11-12]，指南已將達格列凈、恩格列凈作為治療HFrEF的1類推薦[2]。令人興奮的是，近期針對HFpEF治療的部分研究顯示，SGLT-2抑制劑有望用于HFpEF領域，為HFpEF患者帶來獲益[13-20]。

1.1恩格列凈 EMPEROR-Preserved研究[13]是一項隨機、雙盲、平行、安慰藥對照、事件驅動的試驗，旨在評價恩格列凈對HFpEF患者的療效。共納入心功能Ⅱ-Ⅳ級、EF>40%的慢性HF伴或不伴有2型糖尿病患者5 988例，隨機分為恩格列凈組(n=2 997，HF常規治療基礎上聯合恩格列凈10 mg，qd)和對照組(n=2 991，HF常規治療聯合安慰藥)，主要終點為心血管死亡或因HF入院的復合終點。中位隨訪時間26.2個月，恩格列凈和對照組主要事件發生率分別為13.8%(415/2 997)和17.1%(511/2 991)，提示恩格列凈可降低主要復合終點相對風險21%[HR= 0.79；95%CI(0.69，0.90)，P<0.001]；恩格列凈組HF再入院例數(n=407)低于對照組(n=541)，降低因HF再入院率27%[HR=0.73；95%CI(0.61，0.88)，P<0.001]。研究顯示，不管患者基礎是否合并2型糖尿病，恩格列凈組均可獲益。不良反應方面，恩格列凈組非復雜的生殖器或尿路感染、低血壓發生率較對照組有所增加。該研究為首個以心血管事件為終點的SGLT-2抑制劑用于HFpEF的研究，結果表明，對于HFpEF患者，無論是否合并糖尿病，恩格列凈可降低心血管死亡或因HF再入院的復合風險。

1.2達格列凈 NCT03030235為一項多中心、隨機試驗。將HFpEF患者324例按照1：1隨機分為達格列凈或安慰藥組，隨訪12周，主要終點為堪薩斯城心肌病問卷臨床總結評分(KCCQ-CS)改善；次要終點包括6 min步行試驗(6MWT)、堪薩斯城心肌病問卷總分(KCCQ-OS)、KCCQ-CS和KCCQ-OS有臨床意義的變化，以及體質量、鈉尿肽、糖化血紅蛋白和收縮壓的變化情況。結果顯示，達格列凈可改善KCCQ總癥狀評分(KCCQ-CS9)[效應大小5.8分；95%CI(2.3，9.2)，P=0.001]，達到預定的主要終點，主要是由于改善KCCQ-TS[5.8分；95%CI(2.0，9.6)，P=0.003]和身體限制評分[5.3分；95%CI(0.7，10.0)，P=0.026]；同時，還改善6MWT、KCCQ-OS，使KCCQ-OS改善5分。且與安慰藥比較，達格列凈組并不增加不良事件發生率。該研究表明，聯合達格列凈治療12周可顯著改善HFpEF患者癥狀、身體限制和運動功能，并且對慢性HFpEF的耐受性良好。該研究提示達格列凈用于治療HFpEF的可能[14]，但該研究隨訪時間較短，并沒有直接以心血管事件為主要終點。

DELIVER研究(NCT03619213)是一項正在進行國際多中心、隨機、雙盲、平行組、事件驅動的試驗，旨在評估達格列凈用于HFpEF以及HFmrEF的有效性和安全性[15]。該研究于2021年1月21日完成招募，來自20個國家353個注冊點的6263例患者，主要終點是第一次心血管死亡或HF事件惡化(因HF住院或急性HF就診)的時間。目前該研究處于隨訪過程中，期待該研究最終結果的公布。該研究結果或將為達格列凈治療HFpEF提供更多循證證據。

1.3卡格列凈 CANONICAL研究是一項多中心、開放標簽、隨機平行組對照研究，旨在比較卡格列凈與標準糖尿病治療對老年2型糖尿病合并HFpEF患者心功能的影響[16]。共納入2型糖尿病合并HFpEF患者82例，隨機分為卡格列凈組(100 mg·d-1)或標準治療組，治療24周。主要終點是體質量和B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)濃度的變化。24周時，卡格列凈組患者體質量明顯低于標準治療組。卡格列凈組患者第4周BNP降低程度明顯高于標準治療組，但在24周時，兩組間比較差異無統計學意義。該研究結果顯示，卡格列凈可降低HFpEF合并 2型糖尿病患者的體質量，但與標準治療組比較，治療24周后血漿BNP濃度無顯著降低，卡格列凈是否對2型糖尿病合并HFpEF帶來獲益，需要進一步大樣本隨機研究。

CHIEF-HF研究[17]是一項完全去中心化、使用移動設備的“虛擬”臨床試驗，旨在觀察卡格列凈能否改善心力衰竭患者的癥狀。入選標準為有心力衰竭病史、能自己使用手機、愿意佩戴Fitbit以及KCCQ-OS≤80。排除標準為3個月內使用SGLT-2抑制劑、1型糖尿病、腎小球濾過率(eGFR)≤30 mL·min-1·(1.73 m2)-1。最終448例HF患者入選，其中HEpEF占比59%，平均年齡64歲。隨機分為卡格列凈組222例和安慰藥組226例，卡格列凈組給予卡格列凈100 mg，隨訪12周。在入組時及第2，4，6和12周，采用KCCQ問卷調查患者健康狀況，主要觀察終點是12周時KCCQ-TS的變化。結果顯示，與安慰藥比較，12周時，卡格列凈組KCCQ-TS改善4.3分(P= 0.016)。研究表明，無論是否合并糖尿病及EF水平，卡格列凈均可改善HF患者生活質量。

2 ARNI

沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦按摩爾比1：1組成的新型單一共晶體，為全球首個ARNI，已成為HFrEF治療的基礎藥物之一[2]。PARAGON-HF[21]、PARABLE研究[22]分別進一步探究ARNI在HFpEF、無癥狀的臨床前HFpEF中的療效。

PARAGON-HF研究[21]共入組EF≥45%的心功能Ⅱ-Ⅳ級HF患者4822例，隨機分為ARNI組2419例和纈沙坦組2403例，中位隨訪時間為35周，主要終點為因HF住院和心血管死亡，次要終點包括NYHA心功能分級改變、腎功能惡化、KCCQ-CS。結果顯示，與纈沙坦比較，ARNI有降低心血管事件的趨勢(降低主要終點風險13%、心血管死亡風險5%、HF住院風險15%)，但差異無統計學意義。預設的亞組分析顯示，針對EF≤57%的患者，ARNI較纈沙坦減少主要終點22%[RR=0.78；95%CI(0.64，0.95)]；針對女性患者，主要終點減少27%[RR=0.73；95%CI(0.59，0.90)]。研究次要終點顯示：用藥8個月后，與纈沙坦比較，ARNI更能改善KCCQ-CS[組間差異1分；95%CI(0.0，2.1)]、NYHA心功能分級[OR=1.45；95%CI(1.13，1.86)]，降低腎功能惡化風險[HR=0.50；95%CI(0.33，0.77)]。基于該研究結果，美國食品藥品管理局(FDA)已批準ARNI用于HFpEF的治療，國內HFpEF治療專家共識也對ARNI進行推薦[23]；但由于研究主要終點為中性，ESC心力衰竭指南尚未推薦ARNI用于HFpEF的治療[2]。就作者單位目前臨床應用經驗及國內小樣本研究結果，ARNI能夠為HFpEF患者帶來獲益[24-26]，期待更多國內相關循證證據。

與PARAGON-HF研究不同，PARABLE研究[22]納入無癥狀的臨床前HFpEF患者250例。患者年齡>40歲，平均71.8 歲，男性占61.6% ，患有高血壓和(或)糖尿病、BNP水平異常(BNP水平為20～280 pg·mL-1或N端B型利鈉肽(NT-proBNP)水平 100～1000 pg·mL-1)，左心房容積指數異常[>28 mL·(m2)-1]；按照1：1的比例隨機分為ARNI組122例和纈沙坦組128例。ARNI組開始劑量50 mg，bid，增至200 mg，bid；纈沙坦組開始劑量40 mg，bid，增至160 mg，bid。中位隨訪時間為16.9個月。磁共振成像結果顯示ARNI組最大左心房容積指數的變化大于纈沙坦組，分別為6.9 和0.7 mL·(m2)-1(P<0.000 1)，ARNI組左室舒張末期容量指數變化大于纈沙坦組，分別為7.1和1.4(P<0.01)；ARNI組降壓幅度優于纈沙坦(24 h脈壓變化-4.2 和-1.2 mmHg，P<0.001)、NT-proBNP改善情況優于纈沙坦(17.6%和9.4%，P<0.001)。該研究提示，在臨床前HFpEF中，ARNI較纈沙坦更能改善心臟結構和功能指標。然而，由于該研究為單中心、小樣本研究，仍需要多中心、大樣本研究證實ARNI在無癥狀臨床前HFpEF中的療效。

3 抗纖維化藥物

心肌纖維化是HFpEF的重要機制之一[6]，且研究表明，心肌纖維化機制和肺纖維化機制部分重疊，這為肺纖維化藥物用于心血管領域提供理論依據[27]。吡非尼酮是一種不影響血流動力學的口服抗纖維化藥物，目前FDA已批準用于治療特發性肺纖維化。臨床前研究表明，吡非尼酮具有抗心肌纖維化作用[28]。近期開展的一項雙盲Ⅱ期臨床試驗(NCT02932566)旨在評價吡非尼酮對HFpEF治療有效性和安全性[29]。共招募心力衰竭、EF≥45%、BNP水平升高的患者47例，符合條件的患者接受心血管磁共振成像檢查，有心肌纖維化跡象的患者(心肌細胞外體積≥27%)被隨機分為吡非尼酮組或安慰藥組，為期52周。主要轉歸是心肌細胞外體積從基線到52周的變化。與安慰藥比較，吡非尼酮減少心肌細胞外體積[組間差異-1.21%；95%CI(-2.12，-0.31)，P=0.009]，符合預定的主要結果。吡非尼酮組12例(26%)和安慰藥組14例(30%)經歷一次或多次嚴重不良事件。吡非尼酮組最常見的不良反應是惡心、失眠和皮疹。上述結果顯示，在HFpEF和心肌纖維化患者中，吡非尼酮治療52周可減少心肌纖維化。該研究提示抗纖維化藥物用于HFpEF的可能，為HFpEF治療提供新的方向。但該研究樣本量小，且沒有對心血管事件進行研究，吡非尼酮對HFpEF患者的效果還需要在未來的試驗中證實。

4 抗炎藥物

炎癥因素在HFpEF發生發展中起重要作用[6]，動物實驗表明促炎因子白細胞介素-1 (IL-1)可誘導心臟收縮和舒張功能的改變[30]。D-HART Pilot[31]研究發現，IL-1阻滯劑阿那白質素治療HFpEF合并C反應蛋白(CRP)升高14 d，可顯著降低患者全身炎癥反應，提高其有氧運動能力。然而，DHART2研究結果與上述研究部分矛盾[32]。該研究共納入CRP>2 mg·L-1的HFpEF患者31例，隨機分為阿那白質素組(每日皮下注射100 mg，n=21)或安慰藥組(n=10)，持續12周，監測4，12和24周時耗氧量峰值(Vo2)、通氣效率(VE/Vco2斜率)、高敏CRP和NT-proBNP水平。結果顯示，治療12周后不能改善患者的Vo2和VE/Vco2斜率，但可以降低高敏感性CRP和NT-proBNP水平[32]。因此，阿那白質素對HFpEF是否具有臨床價值，尚需進一步研究。

5 可溶性鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激動劑

sGC是一氧化氮(nitric oxide，NO)信號通路中的一種重要酶。當NO與sGC結合時，該酶催化細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)的合成，cGMP是第二信使，在調節血管張力、心臟收縮力和心臟重塑中發揮作用。sGC產生cGMP不足可能通過心臟、血管和外周等機制促進HFpEF的病理生理過程[33-34]。既往認為，與其他靶向cGMP通路的藥物不同，sGC的直接激動劑具有不依賴NO的能力來提高sGC的活性，并認為這可能是一種具有前景的治療HFpEF的藥物[31]。然而，近期臨床研究結果卻令人失望[35-36]，VITALITY-HFpEF研究[32]發現，在伴有近期失代償的HFpEF患者中，與安慰藥比較，無論是以15 mg·d-1，還是以10 mg·d-1劑量的Vericiguat治療24周，并沒有改善KCCQ活動受限評分。同樣，在CAPACITY -HFpEF研究[33]中，與安慰藥比較，經sGC激動劑Praliciguat治療12周，HFpEF患者從基線到第12周并沒有顯著改善Vo2，該研究結果不支持在HFpEF患者中使用Praliciguat。

6 其他

缺鐵在HFpEF中非常普遍，且與較差的運動能力相關[37]。FAIR-HFpEF研究(NCT03074591)為正在進行的旨在評估靜脈補鐵是否可以安全有效地提高HFpEF合并缺鐵、伴或不伴有貧血的患者運動能力、改善癥狀的研究[38]，最終結果有待公布。ZHANG等[39]發現白藜蘆醇可通過激活去乙酰化酶1、降低Smad3乙酰化和轉錄活性，對HFpEF小鼠模型的不良心臟重構具有保護作用；ESPOSITO等[40]發現降糖藥西格列汀對保留射血分數的心力衰竭大鼠模型具有減少炎癥、纖維化和保留舒張功能的作用。