溫陽通絡方聯合非免疫抑制治療特發性膜性腎病脾腎陽虛、風濕瘀痹證的臨床研究※

馬 赟 仝新強 馬二衛 劉 璇 馬 燕

(1.河北省中醫院腎病二科，河北 石家莊 050011；2.石家莊腎病醫院腎三科，河北 石家莊 050051；3.河北省中醫院風濕科，河北 石家莊 050011；4.河北省黃驊市中醫醫院內科，河北 黃驊 061100；5.河北省雄縣中醫醫院內科，河北 雄縣 071800)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是一種病理學診斷名詞，其病理特征為彌漫性腎小球基底膜增厚伴上皮細胞下免疫復合物沉積[1]。根據病因不同MN又可分為特發性MN(idiopathic membranous nephropathy，IMN)和繼發性MN(secondary membranous nephropathy，SMN)兩大類，SMN多由自身免疫性疾病、感染、腫瘤、藥物等引起，而病因不明者稱為IMN。隨著我國環境的變化，IMN占原發性腎小球疾病的比例逐年升高，尤其在華北地區，已成為威脅人們腎臟健康的重要因素[2]。近些年，IMN發病機制的研究取得了很大進展，尤其是血清M型磷酸脂酶A2受體(PLA2R)抗體的發現，憑借其高特異性且與臨床關系密切，使IMN的診斷跨入了分子時代[3]。目前IMN的治療方案主要包括免疫抑制治療和非免疫抑制治療，其中免疫抑制治療的不良反應多，而非免疫抑制治療的療效往往不太理想，一直是困擾臨床的難題[4]。2019年10月至2020年12月，我們在西醫非免疫抑制治療的基礎上加用溫陽通絡方治療IMN脾腎陽虛、風濕瘀痹證30例，并與單純西醫非免疫抑制治療30例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例患者均為就診于河北省中醫院(32例)、石家莊腎病醫院(12例)、河北省黃驊市中醫醫院(6例)、河北省雄縣中醫醫院(10例)的IMN脾腎陽虛、風濕瘀痹證患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組30例，男18例，女12例；年齡31～63歲，平均(45.32±12.15)歲；病程1～9個月，平均(5.21±2.42)個月。對照組30例，男20例，女10例；年齡30～65歲，平均(47.56±14.03)歲；病程1～8個月，平均(4.99±2.19)個月。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)發布的腎小球疾病的臨床實踐指南中IMN的診斷標準：相關血清抗PLA2R抗體>14 RU/mL的腎病綜合征或非腎病范圍蛋白尿患者[5]。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]相關內容自擬IMN脾腎陽虛、風濕瘀痹證診斷標準。主癥：尿中泡沫增多，水腫；次癥：畏寒肢冷，乏力惡風，身重困倦，面色晦滯，納呆便溏，小便短少；舌脈：舌淡暗胖大，苔白膩或白滑，脈沉細或沉遲。最少符合1個主癥、2個次癥，再結合舌脈即可診斷為脾腎陽虛、風濕瘀痹證。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫診斷標準；年齡18～65歲，血肌酐(SCr)<133 μmol/L。24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)>0.5 g，<8 g；患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書，本研究經過醫院醫學倫理委員會審查批準。

1.2.3 排除標準 進展性MN(腎功能進行性減退)或伴有腎腫瘤、腎結核者；近6個月服用過或正在服用激素、免疫抑制劑者；合并有其他風濕免疫性疾病者；合并有乙型肝炎及持續肝功能異常者；既往有惡性腫瘤、艾滋病、精神病、急性中樞神經系統疾病、嚴重胃腸道疾病者；合并危及生命的并發癥，如嚴重感染或有其他器官嚴重疾病及功能障礙者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；正在接受其他臨床試驗研究者。

1.2.4 剔除、脫落或終止標準 患者病情變化，必須采取緊急處理措施者；腎功能惡化，SCr持續升高超過基線30%者；受試者不愿繼續進行臨床試驗，要求退出臨床試驗者；未按規定服藥、未能完成療程及中途失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫非免疫抑制治療。要求患者低鹽、低脂飲食，可耐受情況下給予血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，不可耐受情況下給予鈣離子拮抗劑治療，血壓控制目標值<130/80 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，并給予降血脂、抗血凝、抗血小板聚集、利尿等對癥治療。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加用溫陽通絡方治療。藥物組成：黃芪30 g，桂枝6 g，淫羊藿15 g，巴戟天15 g，防風9 g，青風藤15 g，藿香15 g，佩蘭15 g，陳皮12 g，砂仁6 g，積雪草15 g，土茯苓15 g，丹參15 g，當歸10 g，地龍12 g，水蛭3 g。采用中藥顆粒劑，由河北省中醫院中藥房提供，日1劑，分早、晚溫開水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療24周后統計療效。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后腎功能相關指標變化情況，包括SCr、24 h-UTP及血清白蛋白(ALB)。②比較2組治療前后免疫指標血清抗PLA2R抗體水平變化情況。③觀察2組治療期間心電圖、肝功能、血常規、糞常規等安全性指標變化情況。

1.5 療效標準 參考KDIGO指南制定療效標準[5]。完全緩解：24 h-UTP<0.3 g，ALB>35 g/L，SCr水平正常；部分緩解：24 h-UTP<3.5 g且減少>50%，ALB水平有改善，SCr水平穩定；無效：未達到上述標準。

2 結果

2.1 病例剔除、脫落或終止情況 治療過程中，治療組2例、對照組1例因個人原因未能按時服藥或化驗檢查而退出試驗，治療組1例、對照組3例因接受免疫治療而退出試驗，最終治療組納入27例，對照組納入26例。

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率66.7%(18/27)，對照組總有效率34.6%(9/26)，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.3 2組治療前后SCr、24 h-UTP及ALB水平變化比較 與本組治療前比較，2組治療后24 h-UTP均降低(P<0.05)，ALB水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后24 h-UTP及ALB水平改善均優于對照組(P<0.05)。2組治療前后SCr水平均無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后SCr、24 h-UTP及ALB水平變化比較

2.4 2組治療前后血清抗PLA2R抗體水平變化比較 與本組治療前比較，2組治療后血清抗PLA2R抗體水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后血清抗PLA2R抗體水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清抗PLA2R抗體水平變化比較

2.5 安全性監測 2組治療期間心電圖、肝功能、血常規、糞常規等安全性指標均無明顯變化，且無不良反應發生。

3 討論

目前認為，IMN是一種器官特異性自身免疫性足細胞病，足細胞靶抗原生物學功能的改變，自身抗體的病理作用及補體系統激活、補體攻膜復合物C5b-9的形成，可能是引起腎臟損傷的主要機制[7]。PLA2R已經被證實是IMN的主要致病抗原，表達在人類腎組織足細胞表面，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于甘露糖受體家族，編碼基因位于人類2號染色體的q23-q24區[3]。有研究顯示，PLA2R自身抗體只存在于IMN患者的血循環中[8]，血清抗PLA2R抗體檢測對IMN診斷的特異度可高達99%[9]，其中>14 RU/mL作為陽性閾值可兼顧IMN診斷的敏感性和特異性[10-11]。既往研究也證實，血清抗PLA2R抗體水平變化與IMN疾病的活動度相關，且早于蛋白尿的緩解,可以更加敏感地反映體內免疫活動的變化[12]。因此，我們將血清抗PLA2R抗體>14 RU/mL的腎病綜合征或非腎病范圍蛋白尿患者診斷為IMN，這也符合2021年新版KDIGO指南所推薦的“臨床和血清學指標相符的患者，可能不需要腎臟活檢來確認IMN的診斷”[13]。本研究對照組病例均采用含有腎素、血管緊張素轉化酶抑制劑的優化支持治療方案，也是根據KDIGO指南建議，在中、低危患者中優先進行至少6個月的非免疫抑制治療，以避免部分患者遭受非必要的免疫抑制治療，進而產生嚴重的不良事件。本研究結果顯示，在規范的非免疫抑制治療基礎上，加用溫陽通絡方可有效提高IMN的緩解率，同時不增加不良事件的發生。

根據患者臨床表現，IMN可歸屬于中醫學“尿濁”“水腫”等疾病范疇，為本虛標實之證。我們經過長期的臨床觀察認為，患者腎病日久，正氣虧虛，風、濕外邪乘虛而入，內生風、濕、瘀等病理產物痹阻膠結于腎絡，損傷脾氣散精、腎主藏精功能，從而導致IMN的發生。脾腎陽虛是IMN產生的病理基礎，風濕瘀痹腎絡是IMN發病的主要因素，并據此提出溫補脾腎、祛風除濕、化瘀通絡的治療原則[14]。我們所用溫陽通絡方中黃芪健脾益氣，桂枝通陽化氣，兩藥合用取“黃芪桂枝五物湯”益氣溫經通痹之意；淫羊藿溫補腎陽，祛風勝濕；巴戟天補腎陽，強筋骨，祛風濕；防風御外風，祛風解表；青風藤搜內風，祛風除濕；藿香、佩蘭宣上焦，以芳香化濕；陳皮、砂仁運中焦，以理氣健脾燥濕；積雪草、土茯苓利下焦，以清熱解毒利濕；丹參、當歸活血化瘀；地龍、水蛭破血逐瘀。諸藥合用，共奏溫補脾腎、祛風除濕、化瘀通絡之功。現代藥理學研究顯示，黃芪、桂枝等可通過影響外周血白細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞數量及T淋巴細胞平衡，改善小鼠免疫功能，減輕變態反應[15]；淫羊藿對小鼠免疫功能具有雙向調節作用[16]；巴戟天可顯著改善環磷酰胺所致免疫力低下小鼠免疫功能[17]；丹參注射液可通過抑制糖尿病大鼠腎小管上皮細胞增殖及Toll樣受體4 (TLR4)蛋白表達，緩解大鼠腎小管病變[18]。

本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療組治療后24 h-UTP水平低于對照組(P<0.05)，ALB水平高于對照組(P<0.05)，抗PLA2R抗體水平低于對照組(P<0.05)。提示溫陽通絡方聯合西醫非免疫抑制治療干預IMN脾腎陽虛、風濕瘀痹證臨床療效確切，可有效改善患者腎功能，具有良好的有效性和安全性，其作用機制可能與降低血清抗PLA2R抗體水平，改善免疫功能有關。但本研究也存在以下不足之處：首先由于對照組沒有設置中藥安慰劑以實施盲法對照，因此受主觀因素影響較大的中醫臨床癥狀治療情況未納入結果進行統計，而通常中醫藥在改善中醫臨床癥狀方面具有一定優勢；其次本試驗樣本量較小，觀察指標較少，故所得結論尚需更大規模臨床研究數據加以驗證。