肝細胞癌的系統治療
——現狀和展望

陳鳳麟，邢寶才

（北京大學腫瘤醫院 肝膽胰外一科，北京 100142）

原發性肝癌是一項全球性健康挑戰，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是其主要病理類型。HCC是癌癥相關死亡的第二大病因，其發病率在全球范圍內不斷上升。我國更是肝癌大國，我國肝癌患者80%以上可歸因于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染。除此之外，丙型肝炎病毒感染、酗酒、吸煙、糖尿病、肥胖等也均是HCC的高危因素。

由于很多HCC患者存在肝硬化，合并有肝功能不全和門靜脈高壓癥。HCC的治療策略受限于患者的基礎狀況。若符合指征，手術是首選的治療方案，可以使患者獲得最佳的預后。此外，局部治療，例如射頻消融、肝動脈化療栓塞、體部定向放療也為基礎狀況不理想的患者提供了長期生存的機會。盡管手術和局部治療快速發展，仍有50%～60%的患者需接受系統治療[1]。

起初，系統治療的方案選擇較少。幸運的是，2018年起，HCC的系統治療快速發展，大量臨床試驗取得了振奮人心的成果，許多藥物陸續獲批用于臨床。與此同時，眾多正在進行中的臨床試驗，也為HCC的治療提供了更多潛在藥物和多模式診療方案選擇。本文綜述了HCC系統治療目前獲批的藥物及其聯合應用方案，討論了目前系統治療在快速發展中存在的潛在問題，以及對系統治療未來的發展進行展望。

1 HCC系統治療的現狀

目前常用的系統治療藥物可分為兩大類：靶向藥物和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）。靶向藥物包括索拉非尼（sorafenib）、侖伐替尼（lenvatinib）等酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），以及貝伐珠單抗（bevacizumab）、雷莫蘆單抗（ramucirumab）等血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑。ICIs包括阿替利珠單抗（atezolizumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）等程序性細胞死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）和程序性細胞死亡配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）抑制劑，以及伊匹木單抗（ipilimumab）、曲美木單抗（tremelimumab）等細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑。近年也發展出了同時結合兩個位點的ICIs，例如AK104、KN046[2-3]，其表現出了良好的抗腫瘤活性。大量Ⅲ期臨床試驗證明免疫聯合靶向可以取得良好的治療效果。目前，對于可以耐受的患者，多推薦進行免疫聯合靶向治療。近年來，我國學者在肝癌系統治療藥物的研發方面處于領先水平，研發出了多種療效確切的靶向藥和ICIs。

1.1 HCC的一線治療

1.1.1 阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗（T+A方案）：阿替利珠單抗和貝伐珠單抗分別是作用于PD-L1和VEGF的單克隆抗體。IMbrave150 研究比較了該方案和索拉非尼作為一線治療的效果。結果顯示，T+A組中位總生存期（overall survival，OS）獲得了顯著延長（19.4個月vs13.4個月），中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）也獲得了延長（6.8個月vs4.3 個月），客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達30%[4]。同時，中位生存質量惡化時間獲得延長[5]。然而，由于應用貝伐珠單抗帶來的出血風險，患者在開始治療前6個月需接受胃鏡檢查，必要時提前處理食管靜脈曲張。2020年5月，T+A在美國獲批作為不可切除HCC的一線治療，標志著免疫聯合靶向治療時代的開始。

1.1.2 信迪利單抗（sintilimab）聯合貝伐珠單抗類似物（雙達方案）：隨著T+A方案取得了巨大成功，免疫治療聯合抗血管治療成為一個充滿希望的方向。信迪利單抗是我國研發的PD-1抗體。Ⅲ期ORIENT-32研究對比一線應用雙達方案和單藥索拉非尼的研究取得了令人鼓舞的結果，ORR為20.5%，中位PFS為4.6個月[6]。最常見的不良反應為蛋白尿、血小板減少、轉氨酶升高和高血壓等。

1.1.3 多納非尼（donafenib）：多納非尼是索拉非尼的一種衍生物，具有更好的藥動學表現。2021 年，由我國學者主導的Ⅲ期臨床研究（ZGDH3）比較了晚期HCC患者中多納非尼和索拉非尼的療效差異。結果顯示，多納非尼組中位OS較索拉非尼組延長了6.1個月，且≥3級不良反應率顯著低于索拉非尼組[7]。

1.1.4 侖伐替尼：侖伐替尼是一種口服小分子多靶點TKI。Ⅲ期REFLECT研究納入了954例HCC患者，結果顯示其OS不劣于索拉非尼（13.6個月vs12.3個月），但有著更高的ORR（24%vs9%）和更長的PFS（7.4個月vs3.7個月）[8]。常見不良反應包括高血壓、腹瀉、食欲減退、體重減輕等。REFLECT研究奠定了侖伐替尼在不可切除HCC的系統治療中的地位。該藥與其他免疫治療進行組合，取得了令人振奮的臨床效果。

1.1.5 索拉非尼：索拉非尼是一種多靶點小分子TKI。2007年，基于SHARP研究和ORIENTAL研究的結果，其成為首個被批準用于不可切除HCC的靶向藥物。相比于安慰劑組，索拉非尼組的中位生存時間延長了2.8個月[9]。亞組分析提示，在腫瘤局限于肝臟、HCV感染，低中性-淋巴細胞比值的患者中，索拉非尼生存獲益更大[10]。約30%應用索拉非尼治療的患者出現治療相關副反應，包括胃腸道不適、厭食、手足反應、乏力等[11]。隨著HCC系統治療的快速發展，目前索拉非尼主要應用于無法使用免疫聯合靶向治療，以及不適合應用侖伐替尼的患者。

1.1.6 奧沙利鉑（oxaliplatin）為主的系統化療：由我國學者主導的EACH研究對比了FOLFOX4方案與單藥阿霉素（adriamycin）在晚期HCC患者中的效果。結果提示，FOLFOX4方案顯著提高了患者的中位PFS（2.93 個月vs1.77 個月），有更高的ORR（8.15%vs2.67%），且OS存在顯著獲益（6.47個月vs4.90個月）。兩組≥3 級不良反應事件發生率沒有顯著差異[12]。2013 年起，該方案在我國獲批用于晚期HCC治療，目前仍在各指南中廣泛得到推薦。

1.2 HCC的二線治療

1.2.1 瑞格非尼（regorafenib）：瑞格非尼是一種主要抑制血管生成受體酪氨酸激酶的口服TKI。Ⅲ期RESORCE研究顯示，在既往接受過索拉非尼治療的患者中，瑞格非尼作為二線治療，可以顯著提高患者OS[13]。最常見的治療相關不良反應包括手足反應、腹瀉、乏力、厭食和高血壓。然而RESORCE研究僅納入了應用索拉非尼后影像學進展的、且肝功能Child-Pugh A級的患者。因此，瑞格非尼可能并不適用于所有索拉非尼治療后的患者。瑞格非尼可用于索拉非尼治療后病情進展、且體能狀態和肝功能良好的患者。

1.2.2 阿帕替尼（apatinib）：阿帕替尼是一種由我國學者自主研發的小分子靶向藥。在我國開展的Ⅲ期AHELP臨床研究納入既往接受過一線系統治療的晚期HCC患者。結果顯示，相比于安慰劑組，阿帕替尼組患者OS獲得顯著延長（8.7個月vs6.8個月）。最常見的3或4級不良反應為高血壓、手足反應和血小板減少[14]。

1.2.3 卡瑞利珠單抗（camrelizumab）：卡瑞利珠單抗是一種我國自主研發的PD-1抑制劑。一項在我國13個中心進行的Ⅱ期臨床試驗納入了既往曾接受過系統治療的患者。卡瑞利珠單抗組ORR為14.7%，6個月生存率為74.4%，3級或4級不良反應率為22%，其中最常見的是轉氨酶升高和中性粒細胞計數減低[15]。目前，該藥已獲批用于既往曾接受索拉非尼和（或）含奧沙利鉑方案系統治療的晚期HCC患者。

1.2.4 替雷利珠單抗（tislelizumab）：替雷利珠單抗是一種人源化IgG4抗PD-1單克隆抗體。一項Ⅱ期臨床研究（RATIONAL 208）納入了既往接受過至少一線系統治療的不可切除HCC患者。結果顯示，患者中位PFS 2.7個月，中位OS 13.2個月，ORR 13.3%[16]。目前，對比替雷利珠單抗和索拉非尼的頭對頭Ⅲ期臨床試驗正在進行中（RATIONALE 301）[17]。

1.2.5 帕博利珠單抗（pembrolizumab）：帕博利珠單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，在多個瘤種中獲批適應證。在HCC的治療中，Ⅱ期單臂KEYNOTE-224研究提示，帕博利珠單抗用于索拉非尼治療進展或無法耐受的患者，中位PFS 4.9個月，中位OS 12.9個月[18]。然而在Ⅲ期KEYNOTE-240研究中，盡管帕博利珠單抗對比安慰劑延長了患者的中位PFS和中位OS，但未達到預設終點[19]。亞組分析提示，亞洲人群的OS獲益更多[20]。目前帕博利珠單抗在2022 版《中國臨床腫瘤學會指南》中被推薦用于晚期HCC的二線治療。另一項主要納入中國患者的Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-394）正在進行中。

1.3 HCC的其他單藥和聯合方案

1.3.1 單藥方案：目前其他單藥方案主要包括卡博替尼（cabozantinib）、雷莫蘆單抗和阿可拉定（icaritin）。卡博替尼是多靶點TKI。Ⅲ期CELESTIAL臨床研究表明，對比安慰劑組，卡博替尼組中位OS顯著更長（10.2個月vs8.0個月）[21]。另外，該研究中納入的患者，72%僅接受索拉非尼治療，28%接受兩種系統治療方案，提示卡博替尼或許可以用于三線治療。

雷莫蘆單抗是一種VEGF抑制劑。Ⅲ期REACH研究了二線應用雷莫蘆單抗的效果，然而OS并未達到統計學差異[22]。進一步亞組分析提示，對于診斷時甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）大于400 ng/mL的患者，雷莫蘆單抗可帶來生存獲益。對此，研究者進一步開展了Ⅲ期REACH-2研究，納入AFP大于400 ng/mL的患者。對比安慰劑組，雷莫蘆單抗組OS顯著更長[23]。這也是首個基于分子標記物水平進行患者選擇的HCC系統治療藥物。

阿可拉定是我國原創的抗腫瘤藥，為中藥淫羊藿素經酶轉化而得的有效單體。我國開展的一項Ⅲ期臨床研究納入基線情況較差的晚期HCC患者，結果提示，對比華蟾素，阿可拉定顯著延長OS（13.54個月vs6.87個月）[24]。2022年1月起，該藥在我國獲批用于不適合或拒絕接受標準治療的不可切除HCC患者的一線治療。

1.3.2 聯合方案：隨著HCC系統治療藥物種類的快速拓展，探索不同藥物組合方式的研究也廣泛開展。除上述的T+A方案和雙達方案外，還有其他聯合治療方案不斷涌現。這些聯合治療方案可概括為兩類：（1）PD-1抗體聯合TKI；（2）PD-1抗體聯合CTLA-4抑制劑。

PD-1 抗體聯合TKI的方案主要包括基于Ⅱ期RESCUE研究的卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和基于一項Ⅰb期研究的帕博利珠單抗聯合侖伐替尼[25-26]。以上研究均顯示出了這些聯合方案在晚期HCC患者中良好的有效性。另一項探索T+A方案進展后，阿替利珠單抗聯合侖伐替尼或索拉非尼用于二線治療的IMbrave251研究也在進行中。

PD-1 抗體聯合CTLA-4 抑制劑的方案主要包括納武利尤單抗（nivolumab）聯合伊匹木單抗，以及度伐魯單抗（durvalumab）聯合曲美木單抗。CheckMate040研究提示，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗ORR可達32%，中位OS 22.2 個月。然而該方案免疫介導的不良事件也較多[27]。度伐魯單抗聯合曲美木單抗在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中顯示出了良好的效果，ORR 24%，中位OS 18.7個月[28]。進一步的Ⅲ期HIMALAYA試驗也同樣證明了該組合的有效性[29]。

隨著免疫治療藥物的研發，同時結合PD-1 和CTLA-4的單克隆抗體AK104也逐步應用于HCC的治療。侖伐替尼聯合AK104在一項Ⅱ期臨床試驗中，ORR達到44.4%[2]。盡管長期隨訪的生存結果尚未發表，但靶向治療聯合雙抗可能會是未來的方向。

2 HCC系統治療的潛在問題

近年來，系統治療快速發展，誕生了許多相比索拉非尼有效率更高、不良反應率更低的藥物和治療方案。然而隨著系統治療方案選項的增加和認識的加深，許多問題也逐漸浮出水面。

2.1 應用順序及療效預測

在可選擇的治療方案大量出現的時候，我們的關注點也應進一步深入。從“哪些治療可以采用”，進一步深入到“這些治療應該以什么順序用”，以及“哪些患者從中獲益最大”。T+A方案于2020年5月被美國FDA批準作為一線治療，然而應用該方案進展后的標準二線治療亟待確立。有研究證實每種ICI和TKI都有獨特的免疫調節作用，其有效人群可能存在顯著差異[30-31]。從其他ICI-TKI聯合方案中獲益的人群或許和從T+A方案中獲益的人群并不一致。未來需進一步研究其他以ICI-TKI聯合方案是否可以用于一線T+A進展患者。

盡管免疫治療已廣泛應用，但目前尚無可靠的預測免疫治療反應的標志物。未來的轉化研究可探索具有預測作用的分子標志物。一些接受免疫治療的患者會產生抗藥抗體，從而降低了這部分患者在免疫治療中的獲益[32]。可進一步研究藥物抗體對于預后的影響以及藥物抗體產生的預測。背景肝病的病因也可以影響免疫治療的反應[33]。國內HCC患者背景肝病多為HBV感染，后續研究可根據背景肝病的病因，進一步進行患者分層。

2.2 免疫相關不良反應和腫瘤的假進展

相比于傳統細胞毒化療，免疫治療的不良反應率較低。但臨床應用中仍有一定比例的患者出現免疫相關不良反應[34]，極少數情況下出現嚴重免疫相關不良反應，例如免疫性心肌炎、免疫性肺炎等，甚至會威脅患者生命。出現不良反應的患者往往從免疫治療中獲益較多[35]。治療過程中，需要密切觀察治療相關反應，早期積極處理。對于因嚴重不良反應而停藥的患者，應個體化地評估再挑戰可能性[36]。

除免疫相關不良反應外，免疫治療過程中還可能出現其他少見情況，例如腫瘤的假進展（pseudoprogression）和超進展（hyperprogression）。二者均表現為腫瘤影像學增大。但假進展是由于腫瘤周圍免疫細胞浸潤、水腫引起，并非腫瘤真正進展[37]。而超進展則為開始治療后腫瘤生長加速，并可發生患者的早期死亡[38]。兩者的后續治療方案及預后顯著不同，臨床中應仔細鑒別。二者發生的機制也應得到深入研究。

3 展望

3.1 單純系統治療

目前，HCC對免疫治療抵抗的機制尚不明確。部分研究提出免疫分型[39]、基因特征[40]和某些特定突變[41]可能與治療抵抗相關。就目前而言，盡管有著初步的研究結果參考，但新療法的開發仍將在一定程度上是經驗性的。除了廣泛開展的兩藥聯合方案研究外，Morpheus-Liver研究（NCT04524871）嘗試在T+A方案的基礎上聯合其他藥物，即三藥聯合。三藥聯合方案可能在未來成為可選項。

免疫治療的快速發展，出現了一些同時結合PD-1和CTLA-4的雙靶點ICIs[2-3]。雙抗藥物展現出了良好效果，同靶向治療聯合，或許可以進一步提高治療效果[2]。在未來的臨床應用中，雙抗藥物可能會逐步取代單靶點藥物的地位。

3.2 系統治療與其他治療手段聯合

有效率顯著提升的系統治療，與手術、射頻消融、介入治療聯合，可能會為患者的治療帶來更多的機會[42-44]。免疫治療表現出的良好縮瘤效果，引起了人們對其在圍手術期應用的興趣。對于不可切除的HCC患者，進行轉化治療后手術切除或許會給這部分人群帶來改善預后的機會[45-46]。對于可切除的HCC患者，部分研究證明新輔助免疫治療有較好安全性和較高病理完全緩解（pathologic complete remission，pCR）率[47-49]，但仍需Ⅲ期臨床研究進一步證實。高危患者進行術后輔助治療有可能改善預后，目前多項臨床試驗正在進行中[50-51]。對于系統治療聯合手術或射頻消融的患者，系統治療的療程長度，以及進行局部治療的時機，也是未來的研究方向之一。多種治療方案聯合的方式，也對患者的全身狀況提出了要求。HCC患者通常存在慢性肝病背景，免疫相關不良反應更加常見且嚴重。對于HCC患者進行圍手術期治療時，應仔細評估患者狀況，并密切監測患者治療反應。

總之，目前系統治療的快速發展，顛覆了既往晚期HCC系統治療的格局。多種有效藥物的產生，極大地延長了患者的生存期。通過對晚期HCC患者系統治療的合理應用，努力實現《“健康中國2030”規劃綱要》中總體惡性腫瘤5 年生存率提高15%的目標。