CYFRA21-1及CA125指標在肺癌患者卡鉑聯合培美曲塞治療前后的變化分析

楊懿瑾 陳 彬 崔洪全 王 逸 張 甲*

（上海交通大學醫學院蘇州九龍醫院，江蘇 蘇州 215005）

肺癌全稱為原發性支氣管肺癌，是起源于支氣管黏膜或腺體中的一類典型的肺部原發病變惡性腫瘤。按照細胞病變程度可分成小細胞癌和非小細胞癌。肺癌患者的臨床表現與腫瘤的大小、類型、發展階段、所在部位、有無轉移和并發癥等有關。5%～15%的患者發現肺癌時無癥狀，當病情發展到一定程度才出現癥狀。目前多數肺癌患者在就診時已有癥狀。有癥狀者主要表現為痰中帶血、刺激性干咳、喘鳴、胸痛等[1]。肺癌的相關病因如下。第一，吸煙。吸煙是導致肺癌最普遍的因素，85%肺癌患者都有抽煙史，其中抽煙和已戒煙者（界定為確診前戒煙最少1個月以上）[2]。第二，職業致癌因子。一些患者在工作中接觸了許多致癌化學物質。已被證實的致癌物質有石棉、銻、雙氯甲基乙醇、鉻、芥子氣、鎳、多環芳香烴類以及鈾、鐳等放射性物質衰變時產生的氡和氡氣，微波輻射等。第三，空氣污染[3]。①室外大環境污染：城市中的工業廢氣、汽車尾氣等都有致癌物質，如苯并芘、氧化亞砷、放射性物質、鎳、鉻化合物、二氧化硫（SO2）、一氧化氮（NO）以及不燃的脂肪族碳氫化合物等。②室內小環境污染：燃料在燃燒過程中都會因生成的部分物質而有致癌作用。室內的煙灰及其他不完全燃燒物是阻塞性肺癌的風險因子，尤其對女性腺癌的影響很大。烹飪用油受熱后排放出來的油煙也是不能忽略的致癌因子。③電離輻射：肺對放射線較為敏感，大劑量電離輻射可增加肺癌患病風險[4]。且一些患者還可能出現以下并發癥。a.呼吸道并發癥：包含痰液潴留、肺不張、肺部炎癥、換氣功能不全等；治療后血胸、膿胸和小支氣管胸膜瘺[5]。其病死率一般較低，但術后血胸通常屬于后果嚴重的手術并發癥，對于此類患者應急診搶救，必要時還需進行重新剖胸止血。b.心血管系統并發癥：年老體弱、受術前縱膈腔和肺門的牽掣刺激、低鉀、重度缺氧和大出血也往往是其誘發原因。典型的心血管系統并發癥還有術后低血壓、重度心律失常、心包壓塞、重度心力衰竭等[6]。因此，對肺癌患者采取有效治療方式十分重要[7]。化療是通過口服、注射化學藥物殺死癌細胞或阻止其生長[8]，用于肺癌晚期或復發患者的治療，還可用于術后患者的輔助化療、術前新輔助化療及聯合放療的綜合治療等[9]。基于此，本文研究了對肺癌患者采用卡鉑聯合培美曲塞治療前后CYFRA21-1及CA125指標的變化，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院于2016年10月至2022年10月收治的60例肺癌患者為研究對象，將其按照隨機分組法分為對照組[30例，男17例，女13例，年齡28～65歲，平均年齡（54.67±3.26）歲；Ⅲa期12例，Ⅲb期10例，Ⅳ期8例]與觀察組[30例，男16例，女14例，年齡27～63歲，平均年齡（54.39±3.53）歲；Ⅲa期11例，Ⅲb期9例，Ⅳ期10例]。

納入標準：兩組患者均知曉本次研究內容，且均已簽署知情同意書；均處于肺癌晚期；預估生存期＞3個月。排除標準：對研究所用藥物不耐受者；依從性較低，不配合研究者；合并嚴重心、肝、腎功能障礙者；存在凝血功能障礙者；處于孕期或哺乳期者；存在一線化療失敗者；存在精神障礙者。兩組患者一般資料無統計學意義（P＞0.05）。

患者的臨床資料完整，在知情同意書上簽字，所有調查對象的臨床資料遞交倫理委員會審核并獲得批準。

1.2 方法

1.2.1 對照組 對照組采用卡鉑和紫杉醇治療，紫杉醇注射液（揚子江藥業集團公司，國藥準字H20053001）80 mg/m2，靜脈點滴3 h，d1、8、15。卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H2000180）的AUC為5，d2，每4周重復。應用地塞米松（天津金耀集團湖北天藥藥業股份有公司，國藥準字H42020019）8 mg治療并連用3 d，紫杉醇治療用藥前30 min靜脈滴注西咪替丁（國藥集團公司容生制藥有限公司，國藥準字H20058427）和肌內注射異丙嗪（遂成藥業股份有限公司，國藥準字H41021181）。

1.2.2 觀察組 觀察組采用卡鉑結合培美曲塞治療，靜脈點滴培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060671）500 mg/m2，d1，或靜脈滴注卡鉑，d1，每4周反復。應用葉酸和維生素B12預處理，在服藥當天或前后1 d內給與地塞米松治療。兩組患者均化療后4個周期內或至出現病情發展，并密切觀察化療期間患者有無出現異常反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 免疫功能指標 對兩組免疫功能指標進行對比，具體指標包括CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM。

1.3.2 癥狀評分 對兩組癥狀評分進行對比，具體癥狀包括疼痛、乏力、呼吸困難，每項評分均為10分，分數越低，表示患者癥狀越輕。

1.3.3 治療前后CEA、CYFRA21-1、CA125指標 在兩組患者治療前、后取患者晨起空腹靜脈血5 mL，經離心機離心后取上清液，封存待檢。主要儀器設備為Roche Elecsys 010電化學傳感器及發光免疫學分析儀，主要檢驗方式為化學發光免疫學分析法。對兩組患者血清癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）指標進行對比。

1.3.4 治療效果 對兩組臨床治療效果進行對比，根據WHO實體瘤療效評定標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。有效率=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。

1.3.5 生活質量評分 使用WHOQOL-BREF量表（生活質量表）對兩組生活質量進行評估，主要包括生理功能、心理功能、社會功能、環境功能，各項總分均為100分，評分越高，表示生存質量越好。

1.3.6 不良反應發生率 對兩組不良反應發生率進行對比，包括腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、脫發、皮疹、肝腎功能損傷。

2 結果

2.1 兩組免疫功能指標對比 觀察組免疫功能指標明顯優于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組免疫功能指標對比（）

2.2 兩組癥狀評分對比 觀察組癥狀評分均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組癥狀評分對比（分，）

2.3 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1、CA125指標對比 觀察組治療前CEA、CYFRA21-1、CA125指標與對照組差異無統計學意義（P＜0.05）。但治療后觀察組CEA、CYFRA21-1、CA125指標均優于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1、CA125指標對比（）

2.4 兩組治療效果對比 觀察組的治療效果優于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療效果對比[n（%）]

2.5 兩組生活質量評分對比 觀察組的生活質量評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組生活質量評分對比（分，）

2.6 兩組不良反應發生率對比 觀察組不良反應發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應發生率對比[n（%）]

3 討論

世界范圍內肺癌的病死率一直很高，我國2016年統計數據顯示，肺癌分別為男性和女性人群惡性腫瘤發病率的第一和第二位。其中，肺鱗癌占肺癌的30%～40%；腺癌占肺癌的40%～55%[10]。全球肺癌的病死率極高，2018年全球統計資料表明，男性肺癌病死率占據惡性腫瘤的第1位，在婦女群體中，肺癌的病死率僅次于乳腺癌，排名第二[11]。我國2016年統計資料表明，肺癌的病死率在男子與女性人群惡性腫瘤中均居首位[12]。因此，需對肺癌患者采取有效治療方案。

CYFRA1-1為細胞角蛋白19的可溶性片斷，通常被認為是一個可以用來檢測肺癌的腫瘤標志物，尤其對于非小細胞肺癌的檢測有著重要性[13]。如果患者肺內有很清晰的環形陰影，以及新鮮血清CYFRA1-1濃度＞30 ng/mL，其患原發性支氣管肺癌的可能性很大。各類非小細胞肺癌陽性發生率在70%～85%[14]。血清CYFRA1-1水平與癌癥的臨床分期呈正相關，也可作為術前和化療后追蹤肺癌早期復發的有效方法。血清CYFRA21-1濃度高提示疾病進展和預后不良。治療成功的標準是血清CYFRA1-1水平快速降低，否則該疾病尚未完全消除。而血清中CYFRA1-1水平下降后又升高，即說明疾病復發[15]。不過，CYFRA1-1陰性也無法完全消除出現肺癌的危險性。CYFRA1-1對各類肺癌治療的影響分別是鱗癌＞腺癌＞大細胞癌＞小細胞癌。糖類抗原125（CA125）是一種含有5 797個堿基對的跨膜糖蛋白，由胎兒羊膜、腔上皮以及在腔上皮（胸膜、心包膜和腹膜的間皮細胞）和苗勒氏管（輸卵管、子宮內膜和宮頸內膜）的成年組織中表達，當這些部位發生惡變或受到炎性刺激時，CA125的濃度會顯著提高[16]。上皮性卵巢癌患者的CA125水平會明顯升高，但同時CA125也會提示其他惡性腫瘤，如子宮內膜癌、輸卵管癌、子宮頸癌、乳腺癌、淋巴癌、間皮細胞癌、肺癌、胃癌、肝癌等。正常情況下CA125＜35 U/mL[17]。因此，在肺癌患者治療前后對其CYFRA21-1、CA125指標進行檢測，可評估其治療效果。本研究中患者采用卡鉑聯合培美曲塞治療。其中，卡鉑為第2代鉑屬抑制瘤藥物，是細胞循環的非特殊抑制瘤藥物。其主要是通過在靶細胞DNA中形成的鏈內或鏈間交聯聚合物損傷DNA而控制癌細胞的生長發育[18]。卡鉑在人體殘留時間較順鉑短，對腎功能毒害、神經毒害、耳和胃腸道損害都較順鉑小，但對人體有骨髓抑制作用。卡鉑與順鉑呈不完整交叉耐藥性，對既往用過順鉑的失效者，用卡鉑也能獲得一定效果。目前卡鉑主要用于小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等的治療。小細胞肺癌單用本品緩解率為60%；與Vp-16、IFO合用治療的總緩解率為78%；卵巢上皮癌、頭頸部鱗癌單用緩解率分別為65%、29%[19]。培美曲塞是一類在分子結構上具有核心的吡咯嘧啶基的抗葉酸藥物，透過擾亂細菌內葉酸依賴性的常規新陳代謝途徑，從而阻止細菌繁殖，進而控制癌細胞的生長發育。體外研究結果表明，培美曲塞可以控制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉化酶的活力，而上述酶都是生命制備葉酸所需要的蛋白質，可以參加胸腺嘧啶核苷酸和黃嘌呤核苷酸的生命再合成進程[20]。培美曲塞透過攜帶葉酸的受體和細胞膜上的葉酸受體運輸體系而進入細胞內。但如果培美曲塞進入細胞內，它將在葉酰多谷氨酸合成化酶的影響下，轉變為多谷氨酸的形態。多谷氨酸存留在正常細胞中成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉化酶的控制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞中出現了時間-濃度的變化，但在正常細胞中含量相對較少。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞中的半衰期延長，因此也就延長了該藥在腫瘤細胞中的作用時間[21]。在以前的研究病例中，藥效學研究所用的指數為絕對值中性粒細胞數，而此時人們所接觸的主要是單藥培美曲塞，且尚未進行過葉酸和維生素B12的補充處理。通過觀察絕對值中性粒細胞最小值，來確定了血液學中毒發生的嚴格程度，結果發現了它和培美曲塞的全身給藥用量成負相關關系。研究中也表明，倘若患者基線檢測時胱硫醚或高半胱氨酸的含量較高，則其絕對中性粒細胞數減少的情況會更為嚴重。而葉酸和維生素B12則能夠減少胱硫醚或高半胱氨酸這二類底物的含量。經培美曲塞多周期治療，并未見對中性粒細胞的累計危害作用[22]。卡鉑與培美曲塞常用于肺癌患者化療，而患者采用此治療方案后CYFRA21-1、CA125指標伴隨療效的提升而降低。在本研究中，通過對肺癌患者采用卡鉑聯合培美曲塞治療，觀察組免疫功能指標，癥狀評分，CEA、CYFRA21-1、CA125指標，治療效果，生活質量評分、不良反應發生率均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。說明其能有效改善患者免疫功能，緩解其相關癥狀，調節其腫瘤標志物水平，提升其治療效果，提高其生活質量，減少不良反應的出現。

綜上所述，對肺癌患者采用卡鉑聯合培美曲塞治療，其CEA、CYFRA21-1、CA125水平會隨著治療效果的提升而降低，且能提升患者免疫功能，減少不良反應的出現。