人血白蛋白注射液住院醫囑初步點評分析

王 焱 李瑞麟

（合肥市第一人民醫院?安徽省醫科大學第三附屬醫院藥學部，安徽 合肥 230061）

白蛋白（albumin，ALB)主要是由肝實質細胞合成，在血漿中的半衰期為15～19 d，是人體血漿中含量最多的蛋白質，占血漿蛋白總含量的50%～55%。白蛋白主要的生理功能如下：①維持血漿膠體滲透壓的穩定，調節組織與血管之間的液體動態平衡，維持有效的循環血容量。②與脂肪酸、激素、膽紅素、離子、藥物和代謝產物等有機物或無機物小分子形成高度可逆性的結合物進行運輸和轉運。③抗炎、抗氧化，清除自由基作用。④具有抗凝血功能，對血小板的聚集有抑制作用。⑤維持體內水電解質和酸堿平衡。⑥維持毛細血管對大分子物質的通透性和內皮穩定作用[1]。白蛋白溶液是由美國哈佛大學醫學院Cohn教授等成功從人血漿提純得到的血液制品[2]。美國輸血委員會批準白蛋白作為血漿替代物開始在臨床使用，因其藥理作用獨特，被廣泛應用于多種疾病的治療[3]。近年來，臨床應用的數量逐漸增高，結合我院藥品使用排名，人血白蛋白注射液近兩個月使用數量排名在前10位。自上市以來因其昂貴的價格和應用的廣泛而充滿爭議，濫用和誤用情況也較為嚴重[4]。正確、合理應用是提高其療效、減少不良反應的關鍵，因此對人血白蛋白臨床合理使用的監管尤為重要。而目前，國內外尚無統一的白蛋白注射液使用的指南或規范[5]。

我院處方點評小組根據《血液制品臨床應用指導原則》（征求意見稿）、《醫院處方點評管理規范（試行）》（衛醫管發〔2010〕28號）、《醫療機構藥事管理規定》（衛醫政發〔2011〕11號）和《國家基本藥物目錄2009年版基層部分》《燒傷患者白蛋白使用專家共識（2012年10月）》《血液制品處方點評指南（北京市處方點評工作組）》以及SFDA批準的最新藥品說明書等建立白蛋白注射液藥物應用合理性評價標準。見表1。

表1 人血白蛋白注射液臨床應用合理性評價標準

1 點評結果

通過合理用藥管理系統隨機抽查全院2022年2月1日至2022年3月30日使用人血白蛋白注射液的出院病歷（總計88份），其中不合理醫囑28份，不合理率為31.82%，其不合理情況主要表現在白蛋白使用療程過長；無指征用藥；有使用的禁忌證。

1.1 科室分布 共25個科室使用人血白蛋白注射液，涉及88例患者，科室使用情況見表2。使用量最高為胃腸外科/疝中心（占17.05%），其次為呼吸與危重癥科（占13.64%）。

表2 我院使用人血白蛋白注射液出院患者科室分布

1.2 點評概況 我院白蛋白注射液使用的適應證最主要是低蛋白血癥（占47.73%），大手術期間白蛋白補充（占30.68%），營養干預（占21.59%）。見表3。

表3 我院使用人血白蛋白的住院患者符合指南適應證的情況（n=88）

2 典型病例

病例1：患者，女，56歲，肛腸外科，因“膿血便1月余”于2022年2月18日入院。診斷為：直腸惡性腫瘤（pT2NOMO，Ⅰ期）、中度貧血、白細胞增多、高脂血癥、低鉀血癥。入院后完善相關檢查，排除無手術禁忌證，于2022年2月21日在全身麻醉下行腹腔鏡直腸癌根治術（Dixon術）+末端回腸預防性造口術，手術順利，治療上給予補充熱量、維生素、蛋白質等，同時給以抗感染、促進創面愈合等治療，于3月2日出院。人血白蛋白注射液醫囑為：10 g+0.9%NS100 mL，靜脈滴注bid，時間為2月21日至3月1日。

【分析】患者使用白蛋白注射液療程過長。患者術前生化示血清白蛋白為42.70 g/L，22日術后第一天急診生化示血清白蛋白為26.37 g/L，白蛋白丟失嚴重。其可能原因為手術造成較大的創傷引起機體產生強烈的應激反應。在應激狀態下，機體能量消耗及白蛋白分解增加，處于高代謝狀態，負氮平衡；應激狀態引起血管壁通透性增加，白蛋白分子外滲嚴重；肝臟由于應激反應白蛋白合成能力下降；圍手術期間大量的補充液體擴充血容量對血清白蛋白產生稀釋作用[6]。因此，血清白蛋白濃度在25～40 g/L的單純由手術引起的低蛋白血癥，為了糾正和改善預后而補充白蛋白并無太大益處。可根據患者自身身體各種狀況，術后有無嚴重的并發癥等情況綜合考慮，適當應用白蛋白注射液。該患者使用后于24日生化示血清白蛋白為41 g/L，白蛋白水平已恢復正常，但醫囑并未停用，一直用到患者出院。醫師停用醫囑不及時，造成使用療程過長。這種不合理情況在外科系統相當普遍，應引起足夠的重視。

病例2：患者，男，87歲，呼吸與危重癥科，因“反復咳嗽咳痰3年，胸悶氣喘2個月，摔跤后加重兩天”于2022年3月8日入院。診斷為：慢性阻塞性肺病伴有急性加重、呼吸衰竭、肺炎、心功能不全、心功能Ⅳ級、腎功能不全、貧血、腦梗死。入院后完善相關檢查，給予積極抗感染、解痙、平喘、利尿、輸血等對癥治療，于3月21日出院。人血白蛋白注射液醫囑為：10 g+0.9%NS100 mL，靜脈滴注qd，時間為3月10日至3月18日。

【分析】①無使用白蛋白注射液的適應證。患者入院后未檢測生化常規，無白蛋白降低的監測指標。說明書中表明：用于持續失去白蛋白的嚴重低蛋白血癥患者（≤30 g/L）的治療[7]。②患者有高血壓病史40年，平時未規律服藥，血壓控制不好，入院時血壓159/93 mm Hg。對于高血壓患者，使用人血白蛋白后可能會帶來特定的危險，臨床使用時需要特別注意，循環系統的不良反應也有高血壓[7]。③患者2022年3月9日急診生化：N端-B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）測定為26 268.71 pg/mL，考慮心力衰竭。NT-proBNP是目前在心力衰竭診療中應用最廣泛的生物標志物，用于心力衰竭篩查、診斷與鑒別診斷、危險分層、療效監測及預后評估[8]。請心內科會診并完善心臟彩超后確診心功能不全、心功能Ⅳ級。患者高齡，心功能差，使用白蛋白會增加心臟負荷，加重心力衰竭，可能會導致心律失常、急性肺水腫等嚴重并發癥[7]，危及生命，說明書已將正常血容量的心力衰竭患者列為禁忌證。④患者2022年3月9日急診生化：超敏肌鈣蛋白（hs-cTn）測定為1 144.00 pg/mL（正常范圍為0～14 pg/mL），提示急性心肌損傷，心肌梗死高危。hs-cTn是心肌細胞損傷特異性標志物，是急性冠狀動脈綜合征診斷、危險分層、治療和預后判斷的首選生物標志物。hs-cTn高水平的升高常見于大面積心肌梗死、快速心律失常、嚴重心力衰竭、危重癥、心肌炎、休克或肺栓塞[9]。患者已有急性心肌損傷，是心肌梗死高危人群，使用白蛋白極有可能會誘發心機梗死[7]，造成不可挽回的后果。

總上所述，患者不但沒有使用白蛋白注射液的臨床指征，還有使用的禁忌證，因此使用人血白蛋白不合理。

3 討論

人血清白蛋白是最早從人血漿中提取并大規模生產應用的血液制品，雖然在生產制備的過程中采取去除或滅活某些病毒的工藝，最大限度降低了血液制品傳播疾病的風險，但仍不能完全排除病毒（包括已知的HBV、HCV、HIV、微小病毒B19等）潛在感染的風險。同時病毒檢測種類的局限性（病毒不斷變異及新型病毒的出現）、病毒篩查方法的“窗口期”問題及使用試劑靈敏度差異造成的漏檢等[10]也是造成潛在感染的原因。臨床使用白蛋白時應充分權衡利弊。

此次用于指導和點評人血白蛋白應用的合理性評價標準主要是以《血液制品處方點評指南（北京市處方點評工作組）》和藥品說明書為基礎建立起來的。同時點評小組也參考了美國醫院聯合會（University Hospital Consortium，UHC）制定的《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》，發現兩個指南存在著諸多差異。UHC的使用指南中增加了腎臟和肝臟移植、血漿置換等適應證，其他合理應用還包括作為紅細胞沉淀劑、固體器官移植冷凍保存液等。認為其不合理的應用包括低蛋白血癥、營養干預、潛在的肝腎綜合征、急性胰腺炎、新生兒擴容治療、透析中血壓支持、卵巢過度刺激綜合征等。兩個指南最大的分歧在于低蛋白血癥和營養干預這兩個方面。UHC的使用指南認為白蛋白注射液僅適用于重度低蛋白血癥的患者，其標準為血清白蛋白濃度≤15 g/L。我國臨床使用白蛋白注射液的重要參考指標為藥品說明書：顯著的低蛋白血癥（≤30 g/L）的治療。低蛋白血癥可能只是原發疾病的并發癥狀，對于單純的低蛋白血癥，不伴有腹腔積液、胸腔積液、有效循環血容量不足、自發性細菌性內膜炎、肝腎綜合征等一般無須使用人血白蛋白[11]，可以給予規范的腸內或腸外營養支持。僅靠輸注外源性血漿蛋白制品糾正低蛋白血癥，不能改善和控制原發疾病，也無法激發和調動人體自身血漿蛋白和組織蛋白的合成功能，只能作為一種臨時應急措施[12]。人體正常狀態在下丘腦-垂體-腎上腺軸和血管膠體滲透壓的調節下，肝臟每日可以合成分泌12～14 g白蛋白。在對原發疾病進行有效治療后，血漿白蛋白濃度可自行恢復到正常水平。如果輸注較多的外源性白蛋白，反而會抑制機體自身白蛋白的合成，加速白蛋白的分解，導致循環負荷加重和血鈉增高等不良后果。UHC的使用指南中指出對于需要營養干預的患者，白蛋白不能作為蛋白質的補充來源。血漿白蛋白的半衰期長（約為19 d），進入人體后要待其降解為氨基酸才能加以利用，作為合成蛋白質的原料。且白蛋白降解產物氨基酸的種類并不全面，缺乏人體必需的氨基酸如異亮氨酸和色氨酸等合成蛋白質的氨基酸，不能滿足機體的需求[13]。雖然白蛋白注射液臨床效果明顯，對于某些危重癥患者的救治和改善預后具有較大的益處，但與晶體溶液（乳酸鈉林格氏液、0.9%氯化鈉溶液）或者非蛋白膠體溶液（琥珀酰明膠、右旋糖酐、羥乙基淀粉）等相比并沒有表現出更好的優勢[10]。對于需要營養支持的患者，應提供足夠、合理搭配的能量（脂肪乳與葡萄糖）和營養底物（平衡型氨基酸制劑）[13]。

根據這次點評結果，我院白蛋白注射液的不合理使用比例高達32%，如無使用適應證，用藥療程過長停藥不及時，甚至存在無視禁忌證使用藥品的情況。因此，開展人血白蛋白醫囑點評工作很有必要，本次點評結果將上報醫務部，醫務部組織臨床責任醫師進行溝通、反饋、整改，同時積極制訂及落實相關管理制度，規范臨床使用的有效性、安全性、經濟性及適當性。