轉移性結直腸癌患者應用貝伐株單抗聯合FOLFIRI化療方案治療的臨床效果

李子立 張香花 韓 丹 任 夢 王婉君 馬麗霞

（吉林省腫瘤醫院內一科，吉林 長春 130012）

結直腸癌為腫瘤科常見的惡性腫瘤，根據國家癌癥中心公布數據，2018年預估新發病例超37.63萬例，死亡19.10萬例，嚴重威脅患者的生命安全[1-3]。該病以排便習慣改變、便秘、腹痛等癥狀較為常見，發病原因尚未完全明確，但研究發現與遺傳、環境等因素密切相關。臨床針對結直腸癌治療的選擇取決于患者癌癥分期和類型，較為常用的治療方法包括局部治療（手術、放療、消融介入）和系統治療（化療、靶向治療、免疫治療）。研究報道，結直腸癌患者中有超1/2會發生癌細胞轉移，此時需全身化療治療。縱觀臨床針對轉移性結直腸癌患者多采取伊立替康、氟尿嘧啶為主的FOLFIRI化療方案干預，已成為該病患者標準化療方案之一[4-5]。隨著臨床的深入研究發現，使用這一方法對患者進行化療治療時，因腫瘤耐藥性與化療藥物誘發的不良反應影響，易導致治療失敗。故而，有學者提出在標準化療方案治療基礎上是否可聯合其他藥物治療，保障化療治療效果，改善臨床癥狀同時，亦對患者不良反應小。近年來，隨著分子靶向藥物在腫瘤疾病治療中的廣泛應用，使治療效果顯著提升，其中最為常見的即為貝伐株單抗。有研究報道，將貝伐株單抗與化療方案聯合用于轉移性結直腸癌患者治療中，能產生協同作用，增強治療效果。此次研究為進一步證實貝伐株單抗聯合FOLFIRI化療方案在轉移性結直腸癌患者中應用價值，選取相應患者展開對照研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2018年1月至2020年4月收治的40例轉移性結直腸癌患者按照隨機數表法進行分組，對照組、試驗組各20例。本研究經本院倫理委員會批準。患者美國東部腫瘤協作組活動狀態評分表（ECOG）評分為0～2分，平均（1.09±0.06）分。對照組男12例，女8例，年齡45～67歲，平均（56.54±0.76）歲；試驗組男13例，女7例，年齡44～67歲，平均（55.54±0.98）歲。兩組基本資料差異無統計學意義（P＞0.05）。所有患者對本研究內容知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①均為結直腸癌患者，且明確存在轉移病灶。②預計生存期＞3個月。排除標準：①精神疾病者。②合并其他惡性腫瘤者。③認知功能障礙者。④對本研究化療藥物有過敏史者。⑤依從性較差者。

1.3 方法 對照組采用FOLFIRI化療方案治療。選取伊立替康（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020687）180 mg/m2予以患者靜脈滴注60 min。隨后予以亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000584）200 mg/m2靜脈滴注，第1日。選取氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593）2 400 mg/m2靜脈持續泵入46 h，2周為1個化療周期，化療總周期＜12個。注意化療前30 min需予以6 g托烷司瓊（山東益康藥業股份有限公司，國藥準字H20052675）靜脈滴注，治療至病情進展或患者耐受時停藥。

試驗組采用貝伐株單抗聯合FOLFIRI化療方案治療。試驗組于對照組治療基礎上加以貝伐株單抗治療，將貝伐株單抗（Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，批準文號S20120069）按照5 mg/kg標準靜脈滴注，化療前1 d，需進行預防性過敏處理，避免增添患者痛苦，導致治療失敗。

1.4 觀察指標 ①觀察療效。完全緩解（CR）：病灶縮小、腹痛、腹瀉、黑便癥狀消失。部分緩解（PR）：病灶縮小30%，癥狀改善。病情穩定（SD）：病情雖無緩解，但未見進程性發展。進展（PD）：出現新病灶，癥狀加劇。有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②觀察血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）水平。治療前后采集患者5 mL血液，經處理護，應用雙夾心酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），進行VEGF水平測定。③觀察臨床指標。包括癥狀緩解時間、住院時間。④觀察腫瘤標志物水平。治療前后采集患者晨起空腹血液，應用本院全自生化分析儀，選擇免疫比濁法進行癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等腫瘤標志物水平測定。⑤觀察不良反應，并計算不良反應發生率。

2 結果

2.1 療效比較 同對照組相比，試驗組治療有效率更高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[n（%）]

2.2 VEGF水平比較 治療前，兩組VEGF水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，同對照組相比，試驗組VEGF水平更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組VEGF水平比較（分，）

2.3 臨床指標比較 同對照組相比，試驗組癥狀緩解時間、住院時間更短（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床指標比較（d，）

2.4 腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組CEA、CA19-9等腫瘤標志物水平組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，較之對照組，試驗組上述腫瘤標志物水平更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腫瘤標志物水平比較（）

2.5 不良反應 兩組不良反應發生率組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

結直腸癌患病率近年來顯著上升，嚴重威脅患者的生命安全[6-9]。值得注意的是，因結直腸癌發病早期表現出與腸胃疾病相似癥狀（腹瀉、大便性質改變）不易引起患者重視，待其極度不適入院就診時，接近20%患者已發生轉移，錯過最佳的根治術治療時期，需全身化療治療，延長生存周期，減輕患者痛苦[10-11]。

臨床對轉移性結直腸癌患者化療治療中較常應用到FOLFIRI化療方案，其中較為經典的藥物為伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧，能顯著提升患者生存質量，延長患者生存周期。但觀察臨床實際療效發現，僅單純化療效果有待提升，且不良反應較為嚴重，患者較難接受[12-13]。因此，有學者提出在常規化療治療基礎上聯合其他藥物治療是否能在保障安全前提下，增強治療效果，減輕患者痛苦[14]。鑒于臨床已有研究中，貝伐株單抗在轉移性結直腸癌患者中應用廣泛，此次研究即對本院試驗組在常規FOLFIRI化療方案治療基礎上聯合貝伐株單抗治療，以期能增強治療效果。本研究結果顯示，同對照組（FOLFIRI化療方案治療）相比，試驗組治療有效率更高（P＜0.05），表明本研究方法正確，聯合治療確能增強治療效果。治療后試驗組VEGF水平更低（P＜0.05）、癥狀緩解時間、住院時間更短（P＜0.05）。分析原因為，貝伐株單抗為人源化、人鼠嵌合抗VEGF單克隆抗體，而VEGF與腫瘤組織發生、發展與轉移密切相關，其本質為二聚體糖蛋白，在人與動物多種腫瘤細胞中均有較強表達，與內皮細胞親和力較強，能促使腫瘤細胞入侵脈管系統，并特異性與血管內皮表面VEGF受體結合，促使酪氨酸激酶受體激活，加速血管內皮細胞生長，為腫瘤組織血管生長創造有利機會，由此可知，其為腫瘤血管形成中較為重要調節因子。因此，臨床多將其作為腫瘤靶向治療研究焦點。對轉移性結直腸癌患者在化療方案治療基礎上聯合貝伐株單抗治療，貝伐株單抗能特異性結合VEGF-A，干擾VEGF-A與內源性VEGF受體結合作用，使腫瘤血管內皮細胞生長因子受體活化受阻，不能發揮生物學效應，有效減少新血管生成，達到抑制腫瘤生長目的，而通過VEGF作用亦可知，可通過觀察轉移性結直腸癌患者血液中VEGF水平評估治療效果，對下一步治療工作有一定指導作用。此次研究結果顯示，聯合治療試驗組治療后VEGF水平顯著低于對照組（P＜0.05），證實聯合治療對改善VEGF水平作用更佳。此外，隨著對貝伐株單抗深入研究發現，其還能使腫瘤血管正常化，減輕組織間隙壓，降低血管通透性，提升化療藥物結合腫瘤細胞組織能力，提升腫瘤細胞中化療藥物濃度，增強化療效果。觀察此次研究中，兩組腫瘤標志物水平發現，治療后，試驗組CEA、CA19-9等水平顯著低于對照組（P＜0.05）。CEA最初被發現于結腸癌及胎兒腸組織中，因此其水平顯著升高可提示患者患消化道癌風險較高。由此可知，連續監測癌胚抗原水平可用于腫瘤治療的療效觀察及預后判斷，如病情好轉時血清癌胚抗原水平下降，病情發展時則會升高。CA19-9是胰腺癌和結、直腸癌的標志物，是反映腫瘤存在的化學類物質，正常成人組織較為少見。若檢測過程中發現CA19-9存在或量變可提示腫瘤的性質，借此以了解腫瘤的組織發生、細胞分化、細胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預后判斷以及治療指導。而觀察此次研究結果兩組治療后上述指標水平則可知，聯合治療效果更為顯著。試驗組與對照組不良反應發生率組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），表明于FOLFIRI化療方案治療基礎上聯合貝伐株單抗治療，在增強治療效果同時，不會加重不良反應，安全性較高。

綜上，對轉移性結直腸癌患者應用貝伐株單抗聯合FOLFIRI化療方案治療在增強治療效果，改善VEGF水平、緩解臨床癥狀等方面有積極作用外，不良反應受增加藥物影響較小，安全性較高。