5-HT3受體抑制劑預防成人術后惡心嘔吐的研究進展

王珮屹 姜遠旭

（暨南大學第二臨床醫學院，廣東 深圳 518020）

術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）是一種圍手術期常見的術后并發癥，也是圍手術期嚴重困擾醫患雙方、增加醫療成本、降低患者滿意度的不良反應之一。為了降低PONV的風險，近年來許多臨床醫師及相關學者進行了研究，目前5-HT3受體抑制劑正是在臨床中應用最多的藥物，自從20世紀90年代此類藥物誕生以來，PONV的發生率有所下降[1]。這些藥物在藥理和臨床上存在差異，導致其在有效性、安全性、最佳給藥劑量、給藥時間、聯合用藥和搶救性止吐治療等方面存在相應的差異。本文對5-HT3受體抑制劑在預防成人PONV中的應用及進展進行綜述，為臨床工作應用此類藥物提供參考。

1 PONV

1.1 定義 PONV常被定義為術后24 h內發生的惡心和（或）嘔吐[2]，24 h后發生的嘔吐為遲發性嘔吐。

1.2 機制 目前認為PONV的機制多樣且復雜，主要涉及兩個方面，一是PONV的神經傳導通路，二是與其相關的神經遞質及受體[3]，大多數防治PONV的藥物都是通過作用于相關受體來發揮作用。

1.3 風險評估及風險因子 Apfel簡化風險評分基于4個預測因子：性別（女性）、PONV和（或）暈動病史、不吸煙史和術后阿片類藥物的使用，當存在0、1、2、3、4個危險因素時，PONV的發生率分別為10%、20%、40%、60%、80%[4]。專家小組將風險因子為0～1、2、3以上的患者分為“低”“中”和“高”風險類別[2]。PONV風險評分已被證明可以有效降低PONV的發生率，并可用于提示和指導治療。

2 5-HT3受體抑制劑作用機制

5-羥色胺（5-HT3）釋放后，作用于腸道表面迷走神經傳出的5-HT3，并觸發信號到后腦的延髓。5-HT3受體抑制劑被認為通過外周發揮作用，但也可能通過中樞阻斷最后區域的5-HT3受體[5]。臨床證據支持5-HT3受體在嘔吐中起著重要作用。作為一種離子通道，5-HT3受體的激活可誘導快速興奮性突觸后電位和5-羥色胺能胺神經元的快速去極化，導致細胞內Ca2+濃度增加，導致釋放不同的嘔吐神經遞質和（或）肽[3]（如多巴胺、膽囊收縮素、谷氨酸、乙酰膽堿、P物質或5-HT本身）。5-HT3受體抑制劑通過5-HT3受體通道阻斷5-羥色胺誘導的鈣離子內流。當表達5-HT3受體的HEK293細胞與昂丹司瓊、格拉司瓊或帕洛諾司瓊共同培養并在受體拮抗劑存在的情況下測定鈣離子內流時，3種化合物均可抑制鈣離子內流[6]。

3 常見5-HT3受體抑制劑的應用

3.1 5-HT3受體抑制劑的發現 5-HT3受體抑制劑一開始為了防治化療后惡心嘔吐應用于臨床，在臨床中發現其有效后，隨之用于防治PONV。順鉑是一種抗腫瘤藥物，其在20世紀70年代的應用，但隨之而來增加的惡心嘔吐風險給臨床帶來了巨大挑戰。“大劑量”甲氧氯普胺可有效預防順鉑引起的嘔吐，但其他多巴胺D2受體拮抗劑未能提供同樣的結果。推測甲氧氯普胺的止吐作用可能與多巴胺拮抗作用無關。由于甲氧氯普胺與5-HT3受體相互作用，提示5-HT3受體的拮抗作用可能與止吐作用有關。制藥行業隨之對5-HT3受體抑制劑進行了研究，由此發現了第一代及第二代5-HT3受體抑制劑[7]。表1為常見5-HT3受體抑制劑的推薦使用劑量。

表1 5-HT3受體抑制劑的推薦使用劑量

3.2 昂丹司瓊 昂丹司瓊是最常應用和研究最多的5-HT3受體抑制劑，被認為是治療PONV的“黃金標準”[8]。不管是單獨用藥抑或聯合用藥，4 mg靜脈注射和8 mg口服崩解片能起到相同的抗惡心及抗嘔吐作用，并且生物利用度可以達到50%。昂丹司瓊的療效及安全性與地塞米松4～8 mg（靜脈注射）相似，同時也有理由認為在術后晚期6～24 h，地塞米松的效果更優[9]；除此之外還有研究顯示昂丹司瓊的作用與氟哌啶醇1 mg（靜脈注射或肌內注射）有相近的療效[10]。昂單司瓊與其他5-HT3受體抑制劑相比，4 mg的昂丹司瓊被認為與0.075 mg的帕洛諾司瓊相近[11]。

3.3 多拉司瓊 多拉司瓊是一種對多巴胺受體親和力低，具有高度選擇性的5-HT3受體抑制劑。常見的臨床用法是在手術結束前15min 12.5 mg（靜脈注射），這種用法的作用與昂丹司瓊4 mg（靜脈注射）的作用相仿[12]。由于可能存在導致QT間期延長，FDA已禁止在美國銷售多拉司瓊。但國內的文獻指出，與昂丹司瓊及托烷司瓊相比，格拉司瓊在預防使用PCIA術后鎮痛發生PONV方面有更好的效果[13]。

3.4 格拉司瓊 格拉司瓊在成人PONV的防治中，常見的用法為0.35～3 mg，靜脈注射，并且有研究證明此劑量下的格拉司瓊與地塞米松8 mg所起到的效果相當。一項較早的研究證明，格拉司瓊與地塞米松聯用的效果優于單用氟哌利多；但是格拉司瓊與地塞米松聯用與單用格拉司瓊未見明顯差異[14]。在經腹腔鏡膽囊切除術中，格拉司瓊與新一代的5-HT3受體抑制劑帕洛諾司瓊相比在術后24 h內未見明顯差異，但在24～48 h后格拉司瓊對PONV的防治效果不如帕洛諾司瓊。

3.5 托烷司瓊 托烷司瓊是一種競爭性和選擇性的5-HT3受體抑制劑，具有止嘔作用，目前較多用于化療引起的惡心嘔吐（CINV）。雖然在美國沒有獲得批準，但已應用于歐洲和亞洲[2]。雖然托烷司瓊藥品說明書建議使用劑量為2 mg，但在臨床中使用10 mg及以下的劑量是很常見的。有研究表明，托烷司瓊在預防PONV方面與昂丹司瓊相似且不良反應更少[15]。

3.6 雷莫司瓊 雷莫司瓊是一種第一代5-HT3受體抑制劑，在日本和東南亞獲得批準用于治療男性惡心、嘔吐和腹瀉為主的腸易激綜合征。在防治PONV領域，最常見的用法0.3 mg靜脈注射。臨床中不良反應包括嗜睡、頭暈、肌肉疼痛、便秘和腹瀉。對于防治PONV，有試驗提示0.3 mg的雷莫司瓊療效好于昂丹司瓊4 mg[16]。

3.7 帕洛諾司瓊 帕洛諾司瓊是第二代的長效新型5-HT3受體抑制劑。于2003年上市，最早用于防治化療后惡心嘔吐，隨后的2008年美國FDA新修訂之帕洛諾司瓊說明書中，增加了其可以防治PONV的適應證。帕洛諾司瓊與其他5-HT3受體抑制劑相比有不同的特點[17-18]。在聯合用藥預防PONV方面，有研究表明帕洛諾司瓊+地塞米松這一組合優于昂丹司瓊+地塞米松。

關于其臨床用量，Kovac等認為誘導前靜注0.075 mg的帕洛諾司瓊能明顯降低PONV的發生率（72 h內，主要療效集中在術后24 h），此用量的效果明顯高于0.025 mg、0.050 mg及安慰劑，也是FDA批準的用量，在其試驗中帕洛諾司瓊組的不良事件發生率與對照組的差異無統計學意義[19]。

同時國內也有研究證明，當帕洛諾司瓊聯合穴位刺激或者穴位藥物注射可有效預防PONV的發生[20-21]。

4 小結與展望

綜上所述，5-HT3受體抑制劑在防治PONV的過程中起到了至關重要的作用，其安全性高，療效明顯的特點使其成為臨床用藥中不可缺少的一部分。與老式止吐藥相比，5-HT3受體拮抗劑的不良反應較低，嚴重不良反應相對較少。5-HT3受體拮抗劑已成為PONV中高風險患者一線止吐治療的首選藥物之一[1]。

不同種類的5-HT3受體抑制劑有著不同的半衰期和作用時間[22]，目前我們有理由認為帕洛諾司瓊是5-HT3受體抑制劑中效果最好的一種，憑借其在分子學上的獨特特點，明顯區別于傳統的5-HT3受體抑制劑，并且帕洛諾司瓊的不良反應也較少。關于5-HT3受體抑制劑在臨床應用中的安全性，有文獻指出，除格拉司瓊加地塞米松的組合被證明可能增加術后心率失常的風險之外，其余5-HT3受體抑制劑并未增加患者發生不良反應的風險[23]。

大量的研究證明5-HT3受體抑制劑對于預防PONV具有明確效果，但對于不同手術方式、不同麻醉方式、不同手術時間，是否應該有不同的用量，目前常規的用藥劑量及方式是否為最優，尚需要進一步進行研究；許多研究對比了某兩種或三種藥物的預防效果，但由于許多影響PONV發生率的因素（如術后鎮痛藥物的使用）在不同研究中并未統一，因此常常會見到矛盾的結論，需要有大樣本多中心的研究用來支持；另外，當5-HT3受體抑制劑與其他藥物聯用時，最優的用藥方案目前并未見到可靠證據支持。越來越多的研究表明，聯合使用5-HT3受體拮抗劑和其他不同藥物類別的止吐藥物可以提高PONV高危患者的預防效果，這也使得聯合用藥目前正逐漸成為主流。