注射用頭孢硫脒致不良反應文獻分析

董耿，張二鋒，劉丹娜，李淑芳，孫博，馬換青，潘麗麗，蘇田麗，王會品

（河南大學腫瘤醫院/河南省鄭州市第三人民醫院藥學部，河南 鄭州 450000）

注射用頭孢硫脒是我國首個自主研發并應用于臨床的半合成頭孢菌素類抗生素，屬于第一代頭孢菌素類抗菌藥物[1]。本品為白色至微黃色結晶性粉末[2]，作用機制與其他頭孢菌素類似，抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌作用，對肺炎球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌（MSSA 菌株）、表皮葡萄球菌（MSSE 菌株）、卡他布蘭漢菌和腸球菌均顯示有較強的體外抗菌活性，其臨床主要用于敏感菌所引起的呼吸系統、肝膽系統、五官、尿路感染及心內膜炎和敗血癥的治療[3]。近年來注射用頭孢硫脒在臨床應用廣泛，其不良反應報道逐漸增多[4-5]。筆者通過文獻檢索將國內外公開發表的注射用頭孢硫脒不良反應個案報道進行統計分析，總結注射用頭孢硫脒致不良反應發生特點及規律，以期為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集并逐篇查閱公開發表的關于注射用頭孢硫脒致藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的個案報道。納入標準：注射用頭孢硫脒致不良反應報道原文，用藥后發生不良反應、聯合用藥、主要臨床表現及轉歸等記錄相對完整的病例。剔除標準：重復報道的病例、綜述性文獻、患者用藥信息記錄不完整、基礎研究性病例。28篇文獻符合納入條件，其中1 篇屬于藥物相互作用，1 篇不能下載到文獻全文，最終共有26 篇文獻納入分析，共涉及26 例患者。

1.2 方法

以“頭孢硫脒”“cefathiamidine”“致”“不良反應”為檢索詞，檢索PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）和中文科技期刊數據庫（VIP），檢索時間為自建庫至2022 年6 月。逐篇閱讀并收集患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、注射用頭孢硫脒用法用量、聯合用藥情況、ADR 發生時間、臨床表現及轉歸等信息。

1.3 統計方法

使用Excel 軟件對數據進行統計分析，計數資料以頻數和百分數（%）進行描述。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

26 例患者中，男性15 例，女性11 例；患者年齡0.42～81 歲，以19～60 歲患者分布最多，見表1。

表1 患者性別與年齡分布（n，%）

2.2 原患疾病與過敏史情況

26 例患者的原患疾病為手術預防感染7 例；肺部感染5 例；咽炎2 例；皮試、左足鐵釘刺破、血栓性靜脈炎、過敏性皮炎、化膿性扁桃體炎、阻塞性肺炎、急性支氣管炎、右下肢燙傷后感染、上呼吸道感染、腹瀉伴惡心嘔吐、淋巴結炎、慢性阻塞性肺部疾病伴支氣管感染各1 例。26 例患者中有15 例（57.69%）過敏史不詳，11 例（42.31%）無過敏史。

2.3 藥品用法用量情況

26 例患者中23 例靜脈滴注給藥，2 例靜脈注射給藥，1 例為皮下給藥（做皮試患者）。給藥劑量有四種，皮試0.1ml（1 例）、0.25g（1 例）、0.75g（1 例）、1g（2 例）、1.5g（1 例）、2g（15 例）、3g（2例）、4g（1 例）及不詳（2 例）。共使用兩種溶媒，使用0.9%氯化鈉注射液18 例、5%葡萄糖注射液1 例，有7 例未描述溶媒使用情況。共有兩例注有滴速，分別為45 滴/分鐘和60 滴/分鐘，其余未見標明滴速情況。

2.4 ADR 發生時間

26 例患者中，ADR 最早發生于給藥后不足1 min，最晚發生在20 d 后；其中11 例（42.31%）患者在給藥30 min 內發生ADR，見表2。

表2 ADR 發生時間分布（n，%）

2.5 聯合用藥情況

26 例患者中，14 例患者記錄有合并用藥，聯合應用藥物主要為抗感染藥物（依替米星、美洛西林、環丙沙星），退熱藥（復方氨林巴比妥注射液），降壓藥物（美托洛爾、非洛地平、卡托普利），中藥注射劑（注射用丹參多酚酸鹽），腸外營養藥（丙氨酰谷氨酰胺、氨基酸）等。

2.6 ADR 累及系統/器官和臨床表現

依據《WHO 藥品不良反應術語集》及相關文獻[6-7]對頭孢硫脒所致ADR 進行分類，26 例患者共發生135 例次ADR，累及多個系統/器官，主要為心血管系統（27.41%）、皮膚及其附件（18.52%）、呼吸系統（14.07%）、全身性損害（12.59%）等，見表3。

表3 ADR 累及系統/器官及臨床表現（n，%）

2.7 ADR 關聯性評價及轉歸

參照相關評定標準，對26 例ADR 與注射用頭孢硫脒相關性進行評價，關聯性評價結果為“肯定”4 例，“很可能”18 例，“可能”4 例。除1 例患者發生嚴重過敏性休克后，經搶救呼吸、心跳未能恢復[8]，其余25 例患者經過停藥并對癥治療均治愈或好轉。

3 討論

3.1 性別與年齡

本統計結果顯示，26 例患者中男女比例為1.36 ∶1，表明男性ADR 發生率高于女性，這與呂萌[9]和張敏[10]等研究結果一致，但與楊少松等[11]在頭孢硫脒致84 例不良反應回顧性分析一文顯示不良反應男女比例為1∶1.2 存在較大差異，這可能由于病例數據有限，其是否與性別有關，尚需收集更多病例進一步研究。

3.2 原發疾病與過敏史

原發疾病以手術預防感染、肺部感染、咽炎等為主，以上情況符合頭孢硫脒的用藥指征。其中，手術預防感染存在術后多日用藥的情況，依據2015 年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》圍手術期預防使用抗菌藥物不宜超過24 h，特殊部位（頭部手術及心臟手術等）不宜超過48 h，手術后數次或數天給藥并不能進一步降低手術后感染發生率[12]，長時間用藥可能增加不良反應的發生率。血栓性靜脈炎及過敏性皮炎不屬于頭孢硫脒的適應證，屬于超適應證用藥范疇。本研究仍有15 例患者藥品過敏史不詳，可能醫師在問診中沒有注意詢問患者藥品過敏史。但是依據2021 年版《β內酰胺類抗菌藥物皮膚試驗指導原則》[13]在使用頭孢菌素類抗菌藥物前需要詳細詢問患者的過敏史，一般情況下不推薦使用頭孢菌素前常規進行皮試，除非患者存在青霉素類及頭孢類藥物Ⅰ型（速發型）過敏史，并經患者同意后選用與過敏藥物側鏈不同的頭孢菌素進行皮試或藥品說明書中規定需進行皮試的。

3.3 藥品用法用量

依據注射用頭孢硫脒說明書及《中國醫師/藥師臨床用藥指南》，靜脈滴注，一次2 g，一日2～4次，小兒按體重一日50～100 mg/kg，分2～4 次給藥，臨用前加滅菌注射用水或氯化鈉注射液適量溶解，再用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml 稀釋。藥液宜現配現用，配制后不宜久置。本研究中除2 例用藥劑量不詳外，有3 例存在單次用藥劑量較大，這可能增加患者不良反應的發生率。故建議臨床在用藥時嚴格參照藥品說明書要求。

3.4 ADR 發生時間

注射用頭孢硫脒所致ADR 可能發生在用藥后的各個時間段，但其發生率存在較大差異，11 例患者ADR 發生在用藥后30 min 內，主要為過敏反應（7/11，63.64%），表現為面色蒼白、血壓急劇降低、心率加快和皮膚瘙癢等，最快發生在用藥后不足1 min。故提示醫護人員應重點監測此藥在開始使用時前30 min 內患者的臨床反應，及時發現ADR 并盡早處理，防止嚴重ADR 的發生。

3.5 聯合用藥

26 例患者中，14 例存在聯合用藥情況，主要為抗菌藥物、退熱藥、降壓藥物、中藥注射劑和腸外營養藥物。查閱相關文獻發現頭孢硫脒與奧硝唑注射液[14]、小牛血去蛋白提取物注射液[15]存在配伍禁忌。故頭孢硫脒注射液與以上兩種藥物前后續滴時，需要沖管處理。另查閱注射用頭孢硫脒說明書，本品應單獨使用，不得與其他藥物混合在同一容器內使用。而本研究中不存在以上藥物配伍禁忌情況。

3.6 ADR 累及系統/器官和臨床表現

相關文獻報道[10-11]，注射用頭孢硫脒ADR 主要累及系統/器官以皮膚及其附件和全身性損害為主，而本研究中共發生135 例次ADR，累及多個系統/器官，主要為心血管系統（27.41%）、皮膚及其附件（18.52%）、呼吸系統（14.07%）、全身性損害（12.59%）等，與其結果存在些許差異，而造成此差異原因可能與數據來源有關，前者大部分來自自發報告系統，而本研究不良反應來自文獻個案報道，多為新的、嚴重的ADR，故存在較大差異。

綜上所述，注射用頭孢硫脒所致ADR 表現多樣，可累及多個系統/器官，為保障患者用藥安全，建議臨床在用藥前詳細詢問患者過敏史，特別是青霉素類及頭孢菌素類抗生素過敏史，對于存在Ⅰ型過敏史的患者，在征得患者同意后可進行過敏試驗，陰性后在加強監測下可以使用；嚴格遵循頭孢硫脒臨床適應證及2015 年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》，合理選用劑量、溶媒及使用療程，做到現用現配。本研究發現頭孢硫脒ADR 多發生在開始給藥的30 min 內，故在此期間臨床醫護人員應加強監測，密切關注患者用藥后反應，一旦發生嚴重不良反應及時停藥并救治，以確?；颊哂盟幇踩?。