炙甘草湯加減治療心律失常的系統評價再評價

杜天依，孟閆燕，趙伶俐，石 榴，歐陽嘉慧，曲 華，高鑄燁

心律失常是指心肌電活動起源位置、搏動頻率及節律改變或傳導速度、激動次序發生異常改變[1]。心律失常臨床表現為心房顫動、室性期前收縮、房室傳導阻滯等多種形式，常與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、高血壓等心血管疾病并發[2-4]。心律失常屬于中醫“心悸”“怔忡”范疇[5]。炙甘草湯又名復脈湯，主治“脈結代，心動悸”，對多種心律失常均有較好的療效，具有改善癥狀和病人生活質量的作用[6-8]。現代藥理研究表明，炙甘草湯通過作用于Na2+、K+、Ca+離子通道，延長心肌細胞動作電位時程，發揮多靶點治療心律失常的功能[9]。

系統評價再評價是通過全面收集某領域系統評價的證據，綜合分析進行再評價的方法，具有強時效性和高可行性，可提供高等級證據資源[10]。近年來，已有多篇炙甘草湯加減治療心律失常系統評價/Meta分析的報道，但文章結局指標各異，證據可靠性不明確，缺乏整合證據。本研究對目前發表的炙甘草湯加減治療心律失常的系統評價/Meta分析進行再評價，綜合評估方法學和證據質量，以期為臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國臨床試驗注冊中心網站(Chinese Clinical Trial Registry，chiCTR)、荷蘭醫學文摘數據庫(EMbase)、循證醫學圖書館(the Cochrane Library)、美國生物醫學期刊文獻數據庫(PubMed)為主要檢索來源，結合手工檢索并補充納入研究的參考文獻，搜集炙甘草湯加減治療心律失常的系統評價/Meta分析，檢索時限為建庫至2021年12月31日，檢索策略為主題詞結合自由詞。中文檢索詞包括：“炙甘草湯”“復脈湯”“心律失常”“系統評價”“系統綜述”“Meta分析”“薈萃分析”。英文檢索詞包括：“Zhigancao Decotion”“Fumai Decoction”“arrhythmia”“systematic review”“system overview”“meta analysis”等。中文數據庫以CNKI為例，檢索式：SU=(“心律失常”OR“心悸”OR“怔忡”OR“心動過速”OR“心動過緩”OR“心房顫動”)AND SU=(“炙甘草湯”OR“復脈湯”)

AND (“系統評價”OR“系統綜述”OR“meta分析”OR“薈萃分析”)。英文數據庫以PubMed為例，檢索式如下： #1 (fumai decoction[All Fields]) OR (Zhigancao decoction[All Fields])

#2 ((systems analysis)[All Fields]OR (systematic review*)[All Fields]) OR (system overview)[All Fields]

#3 (((((arrhythmias,cardiac[MeSH Terms]) OR (cardiac arrhythmia*)[All Fields]) OR (cardiac dysrhythmia)[All Fields]) OR (arrhythmia*)[All Fields]) OR (dysrhythmia*)[All Fields]) OR (arrythmia*)[All Fields]

#4 #1 AND #2 AND #3

#4 ((fumai decoction[All Fields]) OR (Zhigancao decoction[All Fields]) AND (((systems analysis)[All Fields]OR (systematic review*)[All Fields]) OR (system overview)[All Fields]) AND ((((((arrhythmias,cardiac[MeSH Terms]) OR (cardiac arrhythmia*)[All Fields]) OR (cardiac dysrhythmia)[All Fields]) OR (arrhythmia*)[All Fields]) OR (dysrhythmia*)[All Fields]) OR (arrythmia*)[All Fields])

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 基于隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的炙甘草湯加減治療心律失常的系統評價/Meta分析，語言限定中文、英文。

1.2.2 研究對象 診斷為心律失常的病人，不限性別、年齡、種族、病程。

1.2.3 干預措施 試驗組采用炙甘草湯(可加減)聯合西醫常規治療或單用炙甘草湯加減，對照組采用西醫常規治療，結局指標不受限制。

1.2.4 質量評價標準

1.2.4.1 報告質量評價 采用PRISMA聲明對納入研究中條目信息報告的完整程度進行質量評價[11]。報告完整計1分，報告部分計0.5分，未報告計0分。得分22～27分說明報告較完全，質量較高；16～21分說明報告質量中等；≤15分說明報告存在相對嚴重不足。

1.2.4.2 方法學質量評價 根據AMSTAR2工具的16個條目對方法學質量進行評價[12]，其中條目2、條目4、條目7、條目9、條目11、條目13和條目15為關鍵條目。根據對關鍵條目報告情況評價方法學的可信度：

高質量指≤1個非關鍵條目存在缺陷；中質量指>1個非關鍵條目存在缺陷；低質量指1個關鍵條目存在缺陷；極低質量指>1個關鍵條目存在缺陷。

1.2.4.3 證據質量評價 利用GRADE等級分級方法評價結局指標證據質量[13]。導致降級的因素包括研究的局限性(偏倚風險)[14]、研究結果的不一致性[15]、間接性[16]、不精確性(隨機誤差)[17]、發表偏倚[18]。若存在≥3個降級因素為極低級證據，2個降級因素為低級證據，1個降級因素為中級證據。

1.3 排除標準 重復發表的文獻僅保留最新1篇；數據提取不全的文獻；會議論文及摘要；網狀Meta分析；尚未完成的Cochrane系統評價；干預措施包含針刺、艾灸、推拿等中醫非藥物療法。

1.4 診斷標準 經心電圖或24 h動態心電圖提示存在心律失常，包括但不限于明確診斷為心房顫動或室性期前收縮的病人。

1.5 資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻，雙人提取信息后交叉核對。通過閱讀文題及摘要，依據納入與排除標準初篩文獻，再閱讀全文復篩。將符合條件文獻的基本信息如題目、樣本量、干預措施、結局指標、主要結論等錄入預先設計的資料提取表。若存在分歧，與第三方協商解決。存在數據不全或疑問，聯系作者獲得準確信息后判定。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共納入7篇文獻[19-25]，文獻檢索流程及結果見圖1。閱讀全文復篩過程中，文獻[26-32]對照組中包括中成藥干預，對此類研究是否應該被納入產生了分歧，試圖聯系上述文章通訊作者，均未得到有效參考建議。經討論后一致認為，暫無法排除中成藥對炙甘草湯加減療效的影響。此類研究不能直觀顯示炙甘草湯加減與西藥結合或對比的效果及不良反應，與納入文獻標準不一致，此類研究最終被排除。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 納入7篇文獻[19-25]中包括中文文獻6篇[19-24]，英文文獻1篇[25]，發表時間為2015年—2021年，納入研究均由我國學者完成。干預措施方面，2篇[20，22]納入了炙甘草湯加減對比抗心律失常藥物的相關文獻。方法學質量評估方面，4篇[19-21，25]應用Cochrane偏倚風險評估工具，2篇[22-23]使用Jadad量表，1篇[24]未進行納入研究質量評價。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價 納入研究的PRISMA得分為13.5～21.0分，詳見表1。5篇[19-21，23，25]報告質量中等，2篇[22，24]報告質量低級，存在相對嚴重不足。所有文獻均全面地報告了標題、理論基礎、目的、概括效應指標、單個研究結果及合并結果、結論。對方案和注冊、研究選擇、證據總結強度的不全報告使質量降低。納入文獻的PRISMA各條目評分見表2。

表2 基于PRISMA報告質量評價 單位：篇

2.4 納入研究的方法學質量評價 使用AMSTAR2工具對納入研究的方法質量進行評價。結果顯示，納入研究的7篇文獻均有2個或以上的關鍵條目存在缺陷，方法學質量均為極低。納入文獻在關鍵條目2、關鍵條目7、關鍵條目4、關鍵條目11均存在極大缺陷，對非關鍵條目3、非關鍵條目10、非關鍵條目16、非關鍵條目8的報告存在不足。納入文獻的AMSTAR2量表各條目評價見表3。

表3 基于AMSTAR2量表的方法學質量評價

所有文獻均報告了研究問題及納入標準是否包含PICO，但均未指明是否存在預先發表的方案、未說明納入研究設計類型的原因、未提供排除文獻的清單及排除理由、未提供納入研究的基金來源。所有文獻均未進行全面的檢索策略，并未詳細描述納入研究的特征。1篇[24]未合理評估每項納入研究的偏倚風險；4篇[21-22，24-25]未表明是否采用雙人重復式文獻篩選及提取；4篇[19-20，24-25]解釋了是否存在發表偏倚；3篇[21-23，25]未對異質性的原因進行深入分析；1篇[25]報告了潛在的利益沖突是否存在。

2.5 納入研究結局指標的證據質量評價 根據GRADE分級對22個結局指標進行評價，結果顯示，14個結局指標證據質量為極低級，7個為低級質量，僅1個為中級質量。納入文獻的GRADE質量分級評價結果見表4。7篇文獻[19-25]均未明確提供隨機化方案，分配隱藏及盲法實施不合理，導致了局限性。其他降級影響因素如不一致性、不精確性、發表偏倚等也對研究證據質量產生一定影響。

表4 基于GRADE質量等級評價

(續表)

2.5.1 臨床療效(總有效率、顯效率) 7篇文獻[19-25]均合并分析了炙甘草湯加減治療心律失常的臨床療效，其中2篇文獻[19，23]納入心房顫動病人，2篇文獻[20，25]納入室性期前收縮病人，其余3篇[21-22，24]未對心律失常的亞型進行特殊要求。通過獲取全文并提取、合并原始數據，對研究對象為心房顫動病人的2篇文獻[19，23]的臨床療效進行合并，共1 675例病人。Meta分析提示異質性較大，采用隨機效應模型分析，結果顯示：試驗組總有效率高于對照組[OR=2.48，95%CI(1.64，3.76)，P<0.000 1]，詳見圖2，其證據等級均為極低級。2篇文獻[19，23]均采用是否轉復為竇性心律作為療效評價指標，對原始數據進行整合分析，結果顯示：炙甘草湯加減對心房顫動病人轉復為竇性心律有明顯療效[OR=2.42，95%CI(1.76，3.34)，P<0.000 01]，詳見圖3，其證據等級分別為低級、極低級。

圖2 炙甘草湯加減治療心房顫動臨床總有效率比較的森林圖

圖3 炙甘草湯加減治療心房顫動竇性心律轉復率比較的森林圖

2篇文獻[20，25]報道了室性期前收縮病人的臨床療效，共2727例病人。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯合或單用炙甘草湯加減可提高室性期前收縮病人臨床療效[OR=2.99，95%CI(2.47，3.64)，P<0.000 01]，詳見圖4，其證據等級依次為極低級、低級、中級。2篇文獻[20，25]分別對室性期前收縮頻數、24 h動態心電圖室性期前收縮頻數進行分析，結果顯示：炙甘草湯加減對減少室性期前收縮頻數有較大優勢[MD=-459.02，95%CI(-640.04，-278.00)，P<0.000 01；MD=-6.66，95%CI(-12.94，-0.37)，P=0.04]，其證據等級均為極低級。

圖4 炙甘草湯加減治療室性期前收縮療效的森林圖

3篇[21-22，24]未對心律失常的亞型進行特殊要求，分析結果顯示：試驗組總有效率高于對照組[OR=4.50，95%CI(2.95，6.86)，P<0.000 01；OR=3.36，95%CI(2.24，5.03)，P<0.000 01]，其證據等級均為極低級。1篇文獻[24]采用定性分析，描述性分析結果提示異質性不明顯，表明炙甘草湯加減可提高總有效率[RR=1.18，95%CI(1.12，1.25)，P<0.000 01]，其證據等級為極低級。

2.5.2 心率變化 2篇文獻[19，24]合并分析了炙甘草湯加減治療心律失常的心率變化，其結論存在差異。分別對原始數據進行提取合并，共1 490例病人。Meta分析結果顯示，異質性明顯，采用隨機效應模型分析，結果顯示，試驗組心率低于對照組[MD=-5.55，95%CI(-7.10，-4.00)，P<0.000 01]，詳見圖5。異質性來源可能與心律失常的類型和是否聯用西藥有關。炙甘草湯加減可能有利于心律失常病人心率的改善，其證據質量等級均為低級。

圖5 炙甘草湯加減對心律失常心率變化的森林圖

2.5.3 中醫癥狀/證候積分 2篇文獻[21，24]結果顯示，試驗組中醫癥狀或證候積分優于對照組[MD=-1.34，95%CI(-1.62，-1.06)，P<0.000 01；MD=-2.35，95%CI(-3.91，-0.79)，P=0.003]，其證據質量均為極低級。

2.5.4 LVEF 1篇文獻[19]對LVEF進行合并分析，結果顯示，炙甘草湯加減對比西醫對心房顫動病人心功能有改善作用[MD=1.65，95%CI(0.70，0.26)，P=0.000 06]，其證據質量為極低級。

2.5.5 不良反應 3篇文獻[20-21，25]報道了炙甘草湯加減治療心律失常過程中發生不良反應，不良反應主要發生在消化系統，如不同程度的胃腸道癥狀，少數病人表現為胸悶、頭暈、心動過緩、長QT綜合征、房室傳導阻滯等。1篇文獻[19]合并分析結果提示，與單純西藥治療相比，炙甘草湯加減治療室性期前收縮可減少不良反應發生[OR=0.32，95%CI(0.15，0.66)，P=0.002]，其證據質量為低級。

3 討 論

對某一疾病病因、診斷、治療等方面的系統評價進行再評價，可為臨床提供高質量證據的研究方法[33]。本研究應用PRISMA聲明、AMSTAR2量表及GRADE證據評價體系，對納入文獻進行整合分析，結果顯示，炙甘草湯加減可改善心房顫動、室性期前收縮等多種亞型的心律失常病人臨床癥狀，減少不良反應的發生。然而，多數研究存在報告不完整、數據分析不充分等問題，導致文獻報告質量、方法學質量及證據質量總體偏低，一定程度對結論的準確性產生影響。

本研究運用PRISMA聲明對報告質量進行客觀評價，結果顯示，納入文獻主要存在以下不足：7篇文獻的結構式摘要部分報告不規范；方法學部分未提供預先制定的研究方案及注冊號，納入標準不明確，信息來源及檢索策略不完整；部分文獻未采用雙人獨立重復提取數據的方法；結果部分敏感性分析及亞組分析不完整，未對異質性來源進行合理解釋，降低了結論的可信度；結論部分未從研究層面、研究本身進行探討，對研究的可靠性及結論的完整性造成影響。

AMSTAR2量表提示炙甘草湯加減對心律失常療效相關文獻的方法學質量有待提高。主要存在以下問題，①研究方案缺失：7篇文獻均未預先制定研究方案或取得注冊號，降低了研究的前瞻性；②檢索策略不全面：未結合灰色文獻或手工檢索，檢索式不完整，可能造成因檢索不全出現發表偏倚；③排除文獻清單未提供：所有文獻均未提供排除文獻清單，使篩選環節不夠透明，對結論的完整性造成一定影響；④數據提取不規范：部分文獻未進行重復和獨立文獻數據篩選和提取，未消除主觀性對結果的影響；⑤偏倚風險調查不充分：部分文獻在結果部分未充分討論偏倚風險的影響，影響了結論的可靠性和真實性；⑥基金資助與利益沖突報告不完全，多數文獻均未描述納入研究的基金資助情況，僅少數文獻報告潛在利益沖突，不能排除利益沖突對客觀性影響。

GRADE系統評價顯示，多數證據質量多為極低級，提示研究結論與真實療效存在差異。局限性、不精確性及發表偏倚是導致證據降級的主要因素。多數文獻在隨機、盲法及分配隱藏方面存在較大缺陷，造成了研究的局限性。納入研究的樣本量有限，置信區間較寬，增加了結果的不精確性。納入文獻較少，置信區間的重疊程度差，質量普遍較低，未對異質性來源進行詳細解釋，存在一定的發表偏倚。

本研究存在的局限性：納入的系統評價/Meta分析的原始RCT文獻質量較低，原始文獻來源均為中國研究者，未納入其他人種研究；文獻檢索策略不全面，所有文獻僅檢索中文、英文數據庫，忽略了其他語種，增加了選擇性偏倚的風險；納入文獻均未提及對先前研究進行更新，未充分考慮未發表或報告陰性結果的原始研究；僅對納入研究包含的干預措施進行匯總合并，未定量分析效應值，可能存在發表偏倚。

建議今后進行炙甘草湯加減干預心律失常的系統評價/Meta分析時注意以下幾方面：規范系統評價/Meta分析注冊流程，依據注冊平臺方案嚴格開展研究；全面檢索文獻，完善對灰色文獻的檢索；明確納入與排除標準，提供完整的排除文獻理由及清單；合理分析異質性來源，減小偏倚風險。

綜上所述，現有系統評價/Meta分析證據提示，炙甘草湯加減可提高心律失常病人臨床療效，減少不良反應。但納入文獻整體質量及方法學有待提高，建議進一步開展高質量臨床研究，規范設計報告，嚴格實施分配方案，加強隨訪和遠期療效指標監測，合理利用核心指標，重視主要終點事件，完整報告失訪情況，為中醫藥臨床決策的制定提供高質量證據。