基于關聯規則分析腫瘤患者帕博利珠單抗聯合用藥特征

孫曉利 白萬軍 馮曉杰 劉紅 高書萍 杜文力 馮銳

程序性細胞死亡受體(programmed cell death-1,PD-1)與程序性細胞死亡配體(programmed cell death ligand-1,PD-L1)構成的信號通路成為了藥物作用靶點，腫瘤細胞可以過量表達PD-L1，而PD-L1與PD-1的結合會阻礙細胞毒T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，促進腫瘤的免疫逃逸。帕博利珠單抗通過與活化T細胞表面的PD-1受體結合，阻斷腫瘤細胞表達的PD-L1與PD-1的結合，從而恢復機體T淋巴細胞對癌細胞的殺傷功能，促進癌細胞的凋亡[1]。本文通過對使用帕博利珠單抗患者的基本情況，不良反應進行統計，了解帕博利珠單抗合并用藥特征，以期望對臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用河北醫科大學第四醫院(本部)的醫院信息系統(HIS)查詢從2020年1月至2021年8月使用帕博利珠單抗的患者，將患者的基本信息、適應證、用法用量、與藥物的聯用情況及用藥后的不良反應收錄在EXCEL中。

1.2 方法 使用EXCEL軟件收錄患者數據信息，利用Clementine 12.0軟件進行Apriori分析，探究患者使用帕博利珠抗與其他藥物聯用之間的關系。根據《中國藥典》(2015版)對醫囑用藥進行規范化處理，本文中均使用藥物的化學名，為便于統計，將所有藥品納入合并用藥信息統一標準，即將化學成分相同但劑型不同的藥品劃分為一種藥物。如紫杉醇白蛋白注射液，紫杉醇脂質體，為便于統計，均稱其為紫杉醇[2]。

2 結果

2.1 帕博利珠單抗患者的基本情況 在本次數據統計中，共統計患者179例，收錄410例次患者數據，其中男性患者74.86%，女性患者占25.14%。179例患者平均年齡60歲；年齡分布在60～69歲的患者占44.69%；肺癌患者81例，占總數的45.25%；食管癌29例，占總數的16.20%；肝癌患者11例，占總數的6.15%。見表1。

表1 179例患者帕博利珠單抗患者基本情況

2.2 醫囑規范性 本次統計179例患者共使用帕博利珠單抗410例次，根據帕博利珠單抗注射液說明書提示，溶媒為0.9%氯化鈉注射液或5%的葡萄糖注射液，制備最終濃度應為1～10 mg/ml的稀釋液，輸注時間應>30 min。本次統計中使用溶媒均為0.9%氯化鈉注射液，410例次的帕博利珠單抗使用中，有406例次的單抗藥物濃度為1～2 mg/ml，有4例患者輸注時濃度不合理，僅為0.8 mg/ml。410例次帕博利珠單抗在輸注前后都有沖管操作，沖管率為100%。

2.3 不良反應 本次統計使用帕博利珠單抗179例患者中，有4例病歷中描述出現了帕博利珠單抗相關不良反應，主要表現為免疫相關性甲狀腺炎、免疫相關性肺炎，繼發性腎上腺皮質功能減退，皮疹、瘙癢，無力、血壓降低。見表2。

表2 帕博利珠單抗治療期間出現的不良反應

2.4 與化療藥聯用情況 本次統計中，帕博利珠單抗無聯合用藥186例次，占45.37%。帕博利珠單抗與靜脈輸注化療藥，包括紫杉醇、順鉑、卡鉑、洛鉑、奧沙利鉑、培美曲塞、吉西他濱、多西他賽、氟尿嘧啶、伊立替康，依托泊苷等11種聯用179例次，占43.66%；與口服靶向藥物包括侖伐替尼、安羅替尼、克唑替尼、吉非替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等6種聯用32例；與口服靶向藥物和化療藥聯用8例。見表3。

表3 病患使用帕博利珠單抗聯合用藥情況表

2.5 Apriori關聯規則

2.5.1 帕博利珠單抗合并使用藥物支持度：本次統計考察了使用頻次前二十的合并使用藥物。410例次合并帕博利珠單抗使用的藥物中，支持度大于20%的為苯海拉明、維生素B6、地塞米松、雷貝拉唑、紫杉醇、肝素、甲氧氯普安、甲磺酸多拉司瓊，其中苯海拉明的支持度最高，支持度54.60%。見表4。

表4 帕博利珠單抗合并使用藥物支持度情況

2.5.2 帕博利珠單抗合并使用化療藥物支持度關聯分析：采用 Clementine 12.0軟件建立關聯規則，分析化療患者使用帕博利珠單抗的聯合用藥情況，將最小支持度設置為 2.0%，最小置信度設置為 10.0%，得到關聯規則。帕博利珠單抗聯合化療方案最常用的是紫杉醇+鉑類藥物，支持度均為49.14%。見表5。

表5 帕博利珠單抗聯用化療藥關聯規則表

2.5.3 帕博利珠單抗合并多種藥物關聯規則：采用 Clementine 12.0軟件建立關聯規則，分析化療患者使用帕博利珠單抗的合并多種藥物用藥情況，將最小支持度設置為10.0%，最小置信度設置為60.0%，提升度>1。410份病歷中，除去傳統化療藥，與帕博利珠單抗聯用兩種藥品支持度最高的是維生素B6+苯海拉明和維生素B6+地塞米松(支持度為38.44%)，聯用兩種藥品關聯規則見表6。聯用三種藥品支持度最高的是地塞米松+苯海拉明+維生素B6(支持度為31.38%)。帕博利珠單抗合并網絡關聯圖中線段粗細表示兩種藥物同時使用是否密切，線段越粗，表示該藥物同時出現的可能性越大。見表6、7，圖1。

圖1 帕博利珠單抗合并多種用藥網絡關聯圖

表6 帕博利珠單抗聯用兩種藥品關聯規則表

3 討論

帕博利珠單抗為PD-1免疫檢查點抑制劑，我國批準的帕博利珠單抗適應證：用于一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療；聯合培美曲塞和鉑類化療藥物一線治療EGFR和ALK陰性的轉移非鱗狀非小細胞肺癌，單藥治療TPS≥1%非小細胞肺癌的一線治療，聯合卡鉑和紫杉醇用于鱗狀非小細胞肺癌的一線治療；帕博利珠單抗單藥二線治療食管癌。本調查結果顯示，約35.2%的患者存在超藥品說明書適應證用藥。雖然FDA已獲批適應證有黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、典型性霍奇金淋巴瘤，結腸癌等12種瘤種。但超藥品說明書要有合理的醫學證據支持且經醫院相關部門批準備案，并充分尊重患者知情同意，同時做好藥物監測及跟蹤觀察。帕博利珠單抗在臨床可以單藥使用，也可以同步化療，既往使用化療藥物可能會影響人體免疫功能，可能會對帕博利珠單抗導致嚴重ADR結果有一定影響。

表7 帕博利珠單抗聯用三種藥品關聯規則表

帕博利珠單抗為高選擇性的人源化抗PD-1單克隆抗體，能阻斷PD-1/PD-L1 相互作用，激活T淋巴細胞使其能夠繼續殺傷腫瘤細胞，但由于腫瘤抗原與自身抗原之間潛在的交叉反應，低選擇性過度激活的免疫系統可能會通過多種方式誘導自身免疫性炎性，在提高T細胞免疫應答的同時也可能會導致機體免疫過度而出現免疫相關不良事件[3,4]。免疫相關性肺炎的發生可能與巨噬細胞和效應T細胞之間的PD-1/PD-L1信號通路被阻斷，效應T細胞過度活化而引起肺損傷等有關[5]。免疫相關性毒性反應通常會累及全身多個系統，影響范圍廣，有時可出現嚴重的不良反應，必須引起臨床醫生的重視。本次調查統計到帕博利珠單抗引起免疫相關甲狀腺炎合并免疫相關性肺炎1例。免疫相關性甲狀腺炎在接受帕博利珠單抗治療的癌癥患者中很常見，可逆或不可逆破壞性甲狀腺炎和明顯的甲狀腺功能減退是最常見的臨床表現[6]。建議臨床醫生在患者使用單抗前應檢查甲狀腺功能，并每4～6周進行一次甲狀腺功能檢查，隨時監測甲狀腺功能[7]。

PD-1抑制劑與傳統化學藥物相互作用的理解不同，故臨床中對其聯合應用順序呈現出不同意見[8]。在聯合應用方面，抗PD-1治療可以增強對化療的正向免疫調節作用又能抑制化療對機體的負向免疫調節抑制，故PD-1抑制劑聯合化療是一種可行的治療方式[9]。在本次調查中，帕博利珠單抗無聯合用藥(186例，45.37%)和聯合化療(179例， 43.66%)占多數，聯合口服靶向藥物治療共40例，但與EGFR抑制劑聯合應用時需謹慎，有可能增加間質性肺炎的不良反應發生的風險[10]。免疫聯合抗血管生成治療具有協同增效作用[11]，本次統計的與抗VEGF藥物聯用共1例，占0.24%。帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗可用于治療局部晚期或出現耐藥的HER-2陽性乳腺癌晚期患者，對于PD-L1陽性并且高度間質淋巴細胞浸潤的患者，療效顯著且安全[12]，本文統計的帕博利珠單抗與曲妥珠單抗聯用共2例,占0.49%。帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療肝癌在Ⅰb期研究中也初步顯示出較好的安全性和療效，2019年ESMO報道了該研究的最新結果，67例患者ORR為 46.3%，mPFS和mOS分別為9.7個月和20.4個月[13]。阿昔替尼為激酶抑制劑，用于治療腎細胞癌，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼聯合用藥用于治療腎癌。與傳統化療方案聯合應用，最常用的是紫杉醇+鉑類藥物，有研究報道帕博利珠單抗聯合卡鉑、白蛋白紫杉醇三聯方案治療NSCLC的ORR為51.28%，有顯著療效，且安全性可控[14]。本品聯合卡鉑、紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇化療用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌的一線治療，批準的用法用量均為帕博利珠單抗200 mg，每3周給藥1次，如果與化療藥在同一天聯用時，應先給予帕博利珠單抗[15]。

由于腫瘤治療中合并使用用藥種類多，分析結果發現，帕博利珠單抗常與鎮吐藥(甲磺酸多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊、甲氧氯普安)、抗過敏藥(苯海拉明)、糖皮質激素類(地塞米松、氫化潑尼松)、質子泵抑制劑(雷貝拉唑、艾司奧美拉唑)、營養支持藥(醋酸鈉林格注射液、復方氨基酸、維生素B6、維生素C)、中藥類(升血調元顆粒)藥物合用。其中，化療患者中，聯合應用最多的為止吐藥、抑制胃酸分泌藥最多，與苯海拉明、維生素B6、地塞米松、雷貝拉唑、甲氧氯普安、甲磺酸多拉司瓊聯用支持度最高。為防止發生化療嚴重的過敏反應，治療前給予地塞米松和苯海拉明，此類藥物可有效減少因化療產生的惡心、嘔吐等不良反應的發生。如地塞米松抑制中樞前列腺素的合成、減弱其介導的炎性反應相關，或者與其影響中樞 5-HT 的代謝有關，地塞米松單用或與其他藥物聯合使用能降低 CINV 的發生率，且其抗嘔吐作用強于抗惡心作用，故對于嘔吐明顯的患者推薦與其他止吐藥物聯合使用[16-19]。甲磺酸多拉司瓊能夠迅速緩解腫瘤患者化療后的惡心、嘔吐癥狀，安全性高。在化療方案中地塞米松磷酸鈉、甲磺酸多拉司瓊及質子泵抑制劑等聯合應用，用于預防、緩解化療產生的惡心、嘔吐等不良反應[20，21]。5-HT3是與CINV關系最為密切的神經遞質之一，因此5-HT3受體拮抗劑是目前臨床應用最廣的止吐藥，臨床上常見的5-HT3受體拮抗劑為昂丹司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊及帕洛諾司瓊[22-25]。

本次統計樣本量較小，在深入挖掘帕博利珠單抗聯用藥物合理性時，需進一步基于單藥的安全性和有效性數據進行適當的聯合用藥劑量的探索以初步評價聯合用藥的安全性，有效性、合理性，以不良反應發生率來考慮聯合用藥順序方法有待進一步研究證實。