達格列凈聯合聚乙二醇洛塞那肽治療超重/肥胖2型糖尿病患者的有效性及安全性研究

葉啟寶 陳 望 李 穎 張倩倩 陳 麗 王國娟

近年來全球糖尿病患者人數呈顯著增加的趨勢，2015～2017年流行病學調查顯示，我國成人糖尿病患病率高達11.2%[1]。糖尿病患者持續性的高血糖以及血糖波動均會引起患者的周圍神經、大血管、微血管的病變，嚴重影響了患者的生活質量，甚至威脅患者的生命健康，加重了社會和個人的經濟負擔[2]。其中，我國約60%的糖尿病患者合并超重/肥胖，而超重/肥胖會加重胰島素抵抗，是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)重要的危險因素，導致血糖不易控制，因此，目前對于超重/肥胖T2DM患者在降糖的同時，需要綜合管理，尤其是注重體重的控制[3]。大部分傳統口服降糖藥物和胰島素在降糖的過程中，可能會出現高胰島素血癥，損傷胰島細胞功能、誘導體重增加等不良反應，無法達到糖尿病患者預期的臨床療效[4]。近年來隨著新型降糖藥的不斷涌現，糖尿病患者的治療策略由以往的單純血糖達標，轉變為現在的綜合管理，如良好地控制血糖、血脂、血壓、體重等，進一步保護心血管、腎臟等臟器。升血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑是近年來研究熱度較高的藥物，兩者均能有效地控制血糖和體重[5,6]。但目前很少有研究將兩者聯用在超重/肥胖T2DM患者，尤其是GLP-1R的周制劑聯用SGLT-2i。因此，筆者研究探討聚乙二醇洛塞那肽聯合達格列凈治療超重/肥胖T2DM的臨床療效及安全性。

資料與方法

1.一般資料：選取2020年4月～2021年1月在合肥市第一人民醫院濱湖院區內分泌科住院的確診為T2DM合并超重/肥胖患者共80例。按隨機數字表法分為對照組和觀察組各40例。其中，對照組男性31例，女性9例；患者平均年齡為52.0±11.6歲；觀察組男性32例，女性98例；平均年齡為53.9±11.8歲。納入標準：①符合T2DM診斷標準[1]；②糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)>7%；③BMI≥24kg/m2。排除標準：①糖尿病的急性并發癥(糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態、低血糖癥等);②感染及嚴重的心臟、腦、肝臟、腎臟等并發癥；③妊娠期糖尿病。本研究通過筆者醫院醫學倫理學委員會批準(倫理審批號：2021432)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

2.研究方法：所有患者入組時均為同一名護士測量身高、體重、血壓，并計算體重指數(BMI)；測定丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)；總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)；空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、HbA1c、尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine，UACR)、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)；測定空腹C肽(fasting C-peptide，FC-P)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)，計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)，所有患者均接受健康教育，適當運動。入院后對照組患者停用所有降糖藥物(二甲雙胍緩釋片500mg每日兩次除外)，予以達格列凈(無錫阿斯利康制藥有限公司)10mg每日一次，早餐前口服。觀察組在對照組的基礎上加用聚乙二醇洛塞那肽注射液(江蘇豪森醫藥集團有限公司)0.2mg每周1次，皮下注射。所有入選病例均完成12周的觀察。出院后患者每周固定3天自我監測空腹及餐后指尖血糖，每月復查尿常規，并記錄：①有無低血糖情況，低血糖判斷標準為血糖≤3.9mmol/L伴或不伴有心慌、手抖、出冷汗、乏力等癥狀；②有無惡心、嘔吐等胃腸道反應；③有無尿頻、尿急、尿痛等不良反應。治療12周后復查入組時所有指標。

結 果

1.兩組患者基線資料的比較：兩組患者基線的年齡、性別構成比、體重、BMI、血壓、FPG、HbA1c、FC-P、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、UACR、eGFR比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

2.兩組治療前后各項指標的變化比較：與治療前比較，兩組患者治療12周后，體重、BMI、SBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR、UACR均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；HDL-C、FC-P、FINS水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后的ALT、AST、eGFR水平無明顯改變(P>0.05)，詳見表2。用治療前后的差值來衡量以上指標變化程度，與對照組比較，在體重、BMI、SBP方面，觀察組治療后下降更為顯著，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后在血糖代謝指標中的FPG、HbA1c、HOMA-IR水平下降更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后在脂代謝指標中的TC水平下降、HDL-C水平升高更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，而TG、LDL-C水平的下降兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 兩組治療前后指標比較

3.兩組治療期間不良反應發生情況：兩組均無上呼吸道感染、急性胰腺炎、酮癥酸中毒的發生。兩組治療期間發生低血糖各1例；泌尿系統感染各2例(5%)，給予抗感染治療后均好轉。觀察組不良反應以胃腸道為主，表現為惡心、嘔吐和消化不良，共6例(15%)，但持續3～7天后可緩解。兩組均無因不良反應發生而退出治療的患者。

討 論

隨著生活水平的提高，近年來T2DM的發生率呈井噴式增長，先作為目前除惡性腫瘤、心血管疾病以外，引起死亡的最重要非傳染性疾病，其發病機制主要為胰島素抵抗伴或不伴胰島素分泌不足。肥胖與糖尿病的關系十分密切，肥胖是胰島素抵抗發展的主要風險因素，而胰島素抵抗所致的高胰島素血癥通過促進脂肪蓄積引起肥胖，二者常引起惡性循環。我國T2DM患者有45.4%的比例為腹型胖肥胖，減重約10kg可降低糖尿病患者病死率約25%[7]。國內研究顯示，在過去的30年中，我國成人平均BMI增加約1.8kg/m2，肥胖患病率增加8倍，糖尿病患病率增加14倍[8]。

國內外指南推薦，T2DM的治療理念轉變為以患者為中心的個體化綜合治療策略，以確保在降糖的同時，必須考慮良好的安全性、依從性，從而全面兼顧血壓、血脂、體重的達標。基于這樣的背景，在新型降糖藥物研發方面，需要考慮血壓、血脂、體重、心腎保護等因素。達格列凈作為全球第1個獲準上市用于治療T2DM的SGLT-2抑制劑，是一類新型降糖藥物，其作用機制獨特，主要是通過選擇性阻斷腎小管SGLT-2，阻止原尿中葡萄糖在腎臟中重吸收回血液，促進其在尿液中的排泄，由此達到降低血糖的目的，而且還可以在改善體重、血壓、血脂等方面獲益[9]。另一種新型降糖藥物為GLP-1受體激動劑(GLP-1RAs)，是一種能夠抑制β細胞凋亡基因的表達，促進β細胞的增殖和分化，且經葡萄糖依賴的方式促進胰島素的合成和分泌，同時作用于胰島α細胞，抑制胰高血糖素的分泌，從而降低血糖，GLP-1還能減緩胃排空，降低患者食欲從而減輕體重，控制血壓等作用[10]。考慮到這兩種新型降糖藥的機制互補，有學者將二者聯用，并取得良好的治療效果[11,12]。

本研究選用GLP-1受體激動劑周制劑(聚乙二醇洛塞那肽)聯合達格列凈治療來治療超重/肥胖T2DM患者，結果顯示，對照組患者能有效地降低體重、FBG、HbA1c、升高FC-P、FINS，降低HOMA-IR，從而改善胰島素抵抗，而觀察組在達格列凈的基礎上加用洛塞那肽，血糖和體重下降更顯著，但觀察組中血糖改善更明顯，這不僅與兩種藥物降糖疊加效應有關，而且與洛塞那肽對抑制食欲及體重的控制、改善胰島素抵抗也有關系。研究顯示，達格列凈由于增加尿糖的排泄，排除多余糖分，故明顯改善了患者血糖控制和胰島功能，減輕了體重和脂肪量[13]。聚乙二醇洛塞那肽(PEX-168)是我國自主研制的原創藥物，是在艾塞那肽的化學結構式基礎上改造氨基酸，并且經過聚乙二醇的修飾形成的新型降糖藥物，患者僅需要每周注射1次[14]。本研究結果顯示，觀察組加用洛塞那肽后能夠顯著有效降低T2DM患者FBG、HbA1c水平，該結果與姚璐等[15]的研究結果一致。本研究在脂代謝方面顯示，兩組治療后均有改善，但觀察組改善更明顯，尤其是TC、HDL-C，與既往的研究有同樣的結果[16]。在血壓方面，由于達格列凈有排鈉、排水的作用，本研究中兩組收縮壓在治療后均有下降，這與之前的國內學者研究結果一致[17]。在腎臟保護方面，本研究顯示兩組患者在治療后尿ACR均下降，提示有腎臟保護左右，陳菡等[18]研究也有類似的結果，其保護腎臟的機制為：達格列凈可阻斷腎臟近端小管的葡萄糖和鈉的再吸收，減輕腎小球超濾過，降低腎小球內壓力，減少蛋白尿，還可減少炎癥和氧化應激密切相關因子產生。GLP-1受體激動劑通過抑制炎性反應，下調腫瘤壞死因子-α的表達、減輕氧化應激反應，從而保護腎功能。

關于不良反應方面，大量的臨床試驗中均未觀察到達格列凈有嚴重低血糖的發生，也沒有低血壓不良事件的報道。其不良反應主要集中在尿路感染、生殖器感染，一項試驗研究中顯示，達格列凈組和安慰劑組生殖系統感染發生率分別為 3.9%～6.6%和0.7%，尿路感染的發生率分別為3.9%～6.9%和6.2%[19]。本研究也顯示無生殖系統感染，每組尿路感染發生率為5%，且癥狀較輕，經過抗感染治療后好轉，尿路感染發生的機制可能和高糖環境有利于細菌繁殖有關，多數患者在多飲水、改善衛生條件后，基本無尿路感染發生。GLP-1RAs具有葡萄糖濃度依賴性降糖效應，故導致低血糖的發生率相對較低。3項RCT研究中， 洛塞那肽治療組僅惡心、嘔吐兩項胃腸道反應與對照組比較差異有統計學意義，其嚴重程度主要為輕度，這些胃腸道不良事件主要發生在試驗的最初幾周內，很少導致治療中斷[20～22]。本研究的觀察組中，也存在15%的胃腸道反應，但癥狀較輕，且數天后即可緩解。

綜上所述，由“二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑”組成的“221”降糖方案，具有降糖效果優、低血糖風險低、安全性高、保護胰島功能、依從性高的特點，同時也有顯著的減重效果，在調節血脂、血壓、保護腎功能等方面均有獲益，值得臨床推廣，尤其是合并超重/肥胖的T2DM患者。當然，本研究所納入的樣本量不大，治療觀察時間較短，尚需進一步隨訪跟蹤、觀察患者的血糖、血脂、體重以及不良反應情況。