自擬溫腎調經湯聯合二甲雙胍對腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征胰島素抵抗及SHBG、MCP-1的影響

金 珠，丁愛娟，鄧 華

(昆山市中醫醫院，江蘇 昆山 215300)

多囊卵巢綜合征是育齡期婦女最常見的婦科疾病，該病以無排卵、高雄激素血癥、多囊卵巢形態、胰島素抵抗為主要特征[1]，全球范圍內該病的發病率為4%～8%[2]，已成為育齡期婦女排卵障礙、不孕不育的主要原因。多囊卵巢綜合征不僅影響患者的生殖功能，還增加了高血脂癥、糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病、子宮內膜癌等長期并發癥發生的風險，嚴重危及育齡期婦女的身心健康。目前，多囊卵巢綜合征的發病機制尚未清楚，西醫尚無特效治療方案，但越來越多的證據表明多囊卵巢綜合征可能是一種復雜的多基因疾病，胰島素抵抗是該病發生的中心環節[3]。多囊卵巢綜合征患者會表現為高雄激素水平，血漿性激素結合球蛋白(SHBG)是一種結合雌激素和雄激素并調節其生物活性的運輸載體，高雄激素水平會使血漿SHBG水平顯著降低，與胰島素抵抗密切相關[4]。多囊卵巢綜合征患者同時伴隨慢性低度炎癥狀態，使單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達上調[5]。中醫學認為囊卵巢綜合征患者屬于“月經后期”“閉經”“不孕”范疇，以腎虛為本，痰濁為標。孟丹[6]采用消導調經湯治療腎虛痰濕血瘀型多囊卵巢綜合征顯示出較好療效。本研究觀察了自擬溫腎調經湯聯合二甲雙胍治療腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征對胰島素抵抗和血漿SHBG、MCP-1水平的影響，以明確該方藥的作用及可能機制。

1 資料與方法

1.1診斷標準 西醫診斷參照《多囊卵巢綜合征診斷的金標準:鹿特丹標準》[7]：①患者的月經周期不規律，周期間隔>35 d，或1年內存在>90 d周期，或子宮異常出血；②有高雄激素血癥的臨床表現；③超聲檢查顯示多囊卵巢：在一側或雙側卵巢中存在直徑2～9 mm的卵泡數量≥12個，和(或)卵巢體積≥10 mL[卵巢體積=0.5×長直徑(cm)×寬直徑(cm)×前后直徑(cm)]。其中①是診斷多囊卵巢綜合征的必要條件，②或③需要排除其他可能導致高雄激素血癥和排卵功能障礙的因素和疾病。中醫診斷參考《中醫婦科學》[8]，辨證屬腎虛痰濕型：①閉經，月經量少，月經后期；②患者體形偏胖；③伴隨頭暈耳鳴、神疲嗜睡、胸悶泛惡，帶下量多，舌淡苔白膩，脈沉滑。

1.2納入標準 ①符合中、西醫診斷標準；②年齡在25～40歲之間育齡女性；③體質指數(BMI)超過25.0 kg/m2；④同意并簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①由先天性腎上腺增生、庫欣綜合征、腫瘤等造成高雄激素血癥者；②由嚴重的器質性疾病引起的月經紊亂者；③合并嚴重的心腦血管疾病、肝腎損傷、肺部疾病、血液疾病或精神障礙者；④妊娠、哺乳或絕經后女性；⑤依從性差或不能保證在治療期間使用其他療法治療者。

1.4剔除標準 ①發生嚴重不良反應者；②自行退出研究者。

1.5一般資料 選擇2020年1月—2022年1月在昆山市中醫醫院就診的多囊卵巢綜合征患者100例，研究經該院倫理委員會審批通過。將患者隨機分為2組：對照組患者年齡25～38(29.76±3.47)歲，體重58.26～96.59(75.03±8.04)kg，BMI 25.02～36.28(28.91±2.88)kg/m2，病程1.08～5.00(2.73±1.16)年。觀察組患者年齡25～39(29.77±3.38)歲，體重59.39～97.64(76.74±9.07)kg，BMI 25.08～36.39(28.95±2.99)kg/m2，病程1.02～5.25(2.83±1.18)年。2組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.6治療方法 2組均給予西藥治療：屈螺酮炔雌醇片(Bayer Weimar GmbH & Co.KG，國藥準字J20171071)從自然月經開始第1天或撤退性出血第1天開始服用，1片/d，連續應用21 d后停藥7 d；二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)從500～1 000 mg/d開始服用,逐漸加量,直到每天2 000 mg/d，每天2次餐時或餐后服用，共服用3個月經周期。觀察組在上述治療基礎上加用自擬溫腎調經湯治療，組方：法半夏10 g、菟絲子15 g、仙靈脾15 g、雞血藤15 g、蒲黃10 g、枸杞子10 g、神曲10 g、陳皮10 g、香附10 g、澤蘭10 g、石菖蒲10 g、茯苓15 g、益母草20 g。1劑/d，水煎分早、晚2次服用，共服用3個月經周期。

1.7觀察指標 ①血液學指標：檢測2組患者治療前后空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、SHBG和MCP-1水平，計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。②記錄治療期間2組患者的月經周期排卵率、臨床妊娠率、不良反應發生情況。③臨床療效：根據患者治療前后中醫癥狀評分及月經周期情況進行療效評定。痊愈：治療后中醫癥狀評分減少>90%，月經周期正常且至少維持3個周期；顯效：治療后中醫癥狀評分減少>70%～90%，月經周期在40 d以內且至少維持2個周期；有效：治療后中醫癥狀評分減少≥30%～70%，至少3個月內來潮1次，且至少維持1個周期；無效：治療后中醫癥狀評分減少<30%，仍未來潮或者周期不穩定。

2 結 果

2.12組患者治療前后胰島素抵抗相關指標比較2組患者治療前FPG、FINS、HOMA-IR比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組患者FPG、FINS、HOMA-IR均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組FPG、FINS、HOMA-I均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征患者治療前后胰島素抵抗指標比較

2.22組患者治療前后SHBG、MCP-1水平比較2組患者治療前SHBG、MCP-1水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后，2組患者血清MCP-1水平均明顯降低(P均<0.05)，SHBG水平均明顯升高(P均<0.05)；觀察組血清MCP-1水平較對照組低(P<0.05)，SHBG水平較對照組高(P<0.05)。見表2。

表2 2組腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征患者治療前后SHBG、MCP-1水平比較

2.32組患者排卵率及臨床妊娠率比較 觀察組患者的排卵率、臨床妊娠率略高于對照組，但2組比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征患者治療3個月經周期期間的排卵率及臨床妊娠率比較 例(%)

2.42組患者臨床療效比較 觀察組的總有效率為96%，顯著高于對照組的84%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征患者治療3個月經周期后療效比較 例(%)

2.52組患者治療過程中不良反應發生情況 2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組腎虛痰濕型多囊卵巢綜合征患者的不良反應發生情況 例(%)

3 討 論

多囊卵巢綜合征是全球范圍內育齡期女性最常見的代謝紊亂疾病，高雄激素血癥、不規則或不排卵以及多囊卵巢是多囊卵巢綜合征的主要臨床表現。胰島素抵抗不僅是多囊卵巢綜合征發生的重要病理生理變化，也是連接多囊卵巢綜合征患者生殖異常和代謝紊亂的重要樞紐[9]。胰島素抵抗可使機體發生代償性高胰島素血癥和高雄激素血癥，并使相關激素分泌異常，例如刺激垂體分泌黃體生成素增多、血漿SHBG減少等[10]。血漿SHBG由肝臟產生，與性激素具有高親和力，可調節血液中性激素的濃度，影響其生物利用度。與健康個體相較，高胰島素血癥患者的血漿SHBG水平顯著降低，而低血漿SHBG水平可能是患者發生糖代謝異常的危險因素之一[4]。所以治療多囊卵巢綜合征應考慮血漿SHBG水平變化。

MCP-1是一種分泌性趨化因子，位于17號染色體上的CCL2基因編碼，由76個氨基酸組成，屬于C-C趨化因子家族。人體內的非免疫細胞，包括上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞，都能夠產生MCP-1。MCP-1除了可以將單核/巨噬細胞趨化到炎癥處，還可以與其受體趨化因子受體2結合在卵巢的多種細胞類型中共同表達，參與調節卵泡形成、排卵和黃體溶解等，因此MCP-1的表達異常會影響患者的卵巢功能[5]。

二甲雙胍是治療代謝異常的多囊卵巢綜合征患者的常用藥物，但作用效果有限。中醫學認為腎主生殖，為人先天之本，患者若先天不足或后天受損則損傷機體腎氣造成虛損[11]。《傅青主女科》曰“經本于腎”，“經水出諸腎”，表明腎與經期的穩定存在重要關系[12]。痰濕是多囊卵巢綜合征患者的病理因素，患者腎氣損傷使機體氣化失司，水濕無法排出體外則聚集成痰，導致氣血受阻無法充盈胞宮，經血無法下行，所以多囊卵巢綜合征可致月經周期紊亂、閉經甚至不孕[13-14]。本研究自擬溫腎調經湯方中仙靈脾、菟絲子可補腎填精；雞血藤、益母草、蒲黃、枸杞子補中益氣、活血調經、補血滋陰，且現代藥理研究證明四藥可以顯著改善多囊卵巢綜合征患者微循環，使患者規律性月經來潮、排卵[15]；神曲健脾開胃、消食化積；法半夏消痰散結；石菖蒲化痰祛濕；澤蘭活血化瘀調經，行水消腫；茯苓健脾止瀉；陳皮、香附具有理氣健脾、調經止痛之效。帥奕[16]發現香附、陳皮等補腎化痰中藥可以有效提高卵泡發育率。基于上述藥物的作用，該方切中多囊卵巢綜合征腎虛痰濕證的病機。

本研究結果顯示， 治療后觀察組FPG、FINS、HOMA-IR、MCP-1水平均明顯低于對照組，血清SHBG水平和治療總有效率明顯高于對照組，提示自擬溫腎調經湯聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征腎虛痰濕證效果更佳，可改善胰島素抵抗，該方可能通過影響SHBG、MCP-1表達而發揮治療作用；2組不良反應均較少，提示聯合用藥安全；2組排卵率和妊娠率差異不明顯，分析與用藥時間短有關。由于該研究納入的病例較少，觀察治療時間短，研究結論有待進一步驗證，機制有待深入探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。