清熱泄?jié)岱絻?nèi)服合腫痛消外敷治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病的臨床研究

馬金榮，李 莉，趙 麗，李亞平，潘紅梅，裴國超

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001)

痛風(fēng)性腎病是由于血尿酸產(chǎn)生過多或排泄減少形成高尿酸血癥，進(jìn)而損傷腎臟的一種常見腎系疾病，臨床表現(xiàn)主要為高尿酸、小分子蛋白尿、水腫、少尿、高血壓及腎小管功能損害，其終末期可進(jìn)展為腎衰竭而危及生命[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國有15.1%高尿酸血癥患者發(fā)生痛風(fēng)性腎病，是尿酸正常人的4倍[2]。痛風(fēng)性腎病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，一般認(rèn)為與炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、尿酸鹽沉積、內(nèi)皮功能障礙等機(jī)制有關(guān)，其中由高尿酸引起的炎癥損傷機(jī)制在本病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[3]。因此治療痛風(fēng)性腎病過程中如何降低尿酸水平和抑制炎癥反應(yīng)尤為重要。西醫(yī)治療痛風(fēng)性腎病以堿化尿液、減少尿酸合成等對癥治療和生活預(yù)防為主，效果有限，且藥物不良反應(yīng)較多[4-5]。中醫(yī)藥通過辨證論治痛風(fēng)性腎病，可有效降低尿酸、控制病情進(jìn)展，外敷等中醫(yī)外治法可緩解局部紅腫、灼熱疼痛等癥狀，目前研究證實中醫(yī)中藥治療有確切療效[6-7]。清熱泄?jié)岱绞呛颖笔嬷葜形麽t(yī)結(jié)合醫(yī)院腎病科自擬特色內(nèi)服方劑，具有清熱、利濕、化濁的功效；腫痛消是常用的特色外敷方，可活血化瘀、消腫止痛，兩方合用有中醫(yī)內(nèi)外同治之意。本研究觀察了清熱泄?jié)岱絻?nèi)服聯(lián)合腫痛消外敷治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者的臨床療效及對患者腎功能、炎癥指標(biāo)、臨床癥狀的影響，探討中醫(yī)內(nèi)外結(jié)合治療本病的優(yōu)勢，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷根據(jù)《原發(fā)性痛風(fēng)診斷與治療指南》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為痛風(fēng)性腎病。中醫(yī)辨證參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]濕熱內(nèi)蘊(yùn)型痹證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：四肢沉重，肢體關(guān)節(jié)紅腫、灼熱、疼痛，顏面或下肢水腫；次癥：口渴、心煩不寐、咽喉腫痛、皮膚瘡瘍、小便黃赤、大便秘結(jié)、少尿，舌紅、苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為濕熱蘊(yùn)結(jié)型；病程≤72 h；發(fā)病年齡18～70歲；患者生命體征平穩(wěn)，可配合治療；入組前1周內(nèi)未復(fù)用過激素類藥物；患者均簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷不明確者；患有關(guān)節(jié)炎或其他關(guān)節(jié)疾病者；生命體征不穩(wěn)定者；合并心、肝、腎系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；對服用西藥過敏者；精神疾病者；妊娠期、哺乳期婦女。

1.4一般資料 納入2021年1—8月在河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎病科治療的80例濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分為2組：對照組40例，男36例，女4例；年齡43～67(56.4±8.8)歲；急性期病程22～54(42.5±10.6)h。觀察組40例，男38例，女2例；年齡42～69(56.3±9.0)歲；急性期病程13～65(46.0±8.9)h。2組患者性別、年齡、急性期病程等基本情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.5治療方法 2組患者均給予限制飲食治療，嚴(yán)格控制高嘌呤食物攝入、禁酒、多飲水,給予降壓、降糖、降脂、抗凝等對癥治療。對照組給予非布司他片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130081，規(guī)格：20 mg/片)口服，20 mg/次，1次/d；碳酸氫鈉片(上海玉瑞生物科技藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41024197，規(guī)格：0.5 g/片)口服，1 g/次，3次/d，調(diào)節(jié)尿液pH值在6.5～6.8。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予清熱泄?jié)岱矫饧孱w粒(紅日藥業(yè)有限公司)沖服。組方：蒼術(shù)10 g、黃柏10 g、威靈仙15 g、虎杖15 g、牛膝15 g、秦艽15 g、薏苡仁15 g、白術(shù)15 g、當(dāng)歸15 g、土茯苓30 g、萆薢30 g、川芎15 g、竹葉10 g、茯苓15 g、熟大黃6 g、甘草6 g，1劑/d，分早晚2次服用。若熱毒較甚者，可加金銀花30 g、連翹20 g、黃柏12 g；若兼見經(jīng)絡(luò)不通、血行不暢者，可加海桐皮15 g、姜黃20 g、木防己12 g；若血瘀明顯者，可加丹皮20 g、生地15 g、三七4 g。給予腫痛消免煎顆粒(紅日藥業(yè)有限公司)制成的藥膏外敷。組方：梔子20 g、桃仁20 g、白鮮皮10 g、透骨草6 g、黃柏10 g、黃連10 g、酒大黃10 g、甘草3 g，加雞蛋清調(diào)成膏狀。于患部鋪蓋一層無菌紗布，取適量已調(diào)好的藥膏敷于患處，覆蓋紗布，并用保鮮膜包裹，4～6 h后取下，并清洗患部，1次/d。2組均治療3周后進(jìn)行療效評定。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1腎功能指標(biāo) 分別于治療前后靜脈采血，應(yīng)用全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BS-200)測定2組患者血尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平；收集2組患者治療前后各24 h的尿量，取定量標(biāo)本測定24 h尿蛋白定量(24h-UTP)。

1.6.2炎癥指標(biāo) 分別于治療前后應(yīng)用全自動生化分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BS-200)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定2組患者血血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平。

1.6.3Likert壓痛和腫脹指數(shù) 分別于治療前后應(yīng)用Likert量表評價2組患者壓痛和腫脹指數(shù)。壓痛按照0分=無痛、1分=輕微壓痛、2分=明顯壓痛、3分=劇烈疼痛的標(biāo)準(zhǔn)評分，腫脹按照0分=無腫脹、1分=觸摸腫脹、2分=可見腫脹、3分=腫脹包裹關(guān)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)評分，評分越高癥狀越明顯。

1.6.4關(guān)節(jié)疼痛程度 分別于治療前后應(yīng)用視覺模擬量表(VAS評分)評價2組患者關(guān)節(jié)疼痛程度，VAS評分采用線性計分法，患者根據(jù)自身疼痛癥狀輕重在0～10 cm的直線(標(biāo)尺)上劃分標(biāo)記，0刻度表示無癥狀，10刻度表示疼痛的最嚴(yán)重程度，刻度數(shù)值越大疼痛程度越嚴(yán)重。

1.6.5中醫(yī)癥狀評分 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]相關(guān)中醫(yī)量化評分原則對2組患者治療前后四肢沉重、肢體關(guān)節(jié)紅腫、肢體關(guān)節(jié)灼熱、肢體關(guān)節(jié)疼痛、顏面或下肢浮腫癥狀進(jìn)行評分，0分=無，1分=輕度，2分=中度，3分=重度，所得評分越低癥狀越輕。

1.6.6臨床療效 參考《尿酸性腎病的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》[11]制定評定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀消失，腎功能、炎癥指標(biāo)正常；顯效：臨床癥狀改善90%以上，UA、SCr、24h-UTP分別降低20%、30%、40%以上；有效：臨床癥狀改善60%～90%，UA、SCr、24h-UTP分別降低20%、30%、40%以下；無效：臨床癥狀無明顯改善或加重，腎功能、炎癥指標(biāo)無明顯變化。總有效率 = (痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù) ×100%。

1.6.7安全性 記錄2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組腎功能和24h-UTP比較 2組治療前UA、BUN、SCr、β2-MG、24h-UTP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療3周后上述指標(biāo)均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者治療前后腎功能和24h-UTP比較

2.22組炎癥指標(biāo)比較 2組治療前ESR、CRP、PCT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療3周后上述指標(biāo)均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者治療前后炎癥指標(biāo)比較

2.32組Likert壓痛和腫脹指數(shù)、VAS評分比較2組治療前Likert壓痛和腫脹指數(shù)、VAS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療3周后上述指標(biāo)均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者治療前后Likert壓痛和腫脹指數(shù)、VAS評分比較分)

2.42組中醫(yī)癥狀評分比較 2組治療前四肢沉重、肢體關(guān)節(jié)紅腫、肢體關(guān)節(jié)灼熱、肢體關(guān)節(jié)疼痛、顏面或下肢水腫評分比較差異均統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療3周后上述中醫(yī)癥狀評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)見表4。

表4 2組濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)

2.52組臨床療效比較 對照組治療總有效率為65.0%(26/40)，觀察組治療總有效率為87.5%(35/40)，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者治療3周后臨床療效比較 例(%)

2.62組安全性比較 治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

痛風(fēng)性腎病炎癥損傷機(jī)制主要是機(jī)體血尿酸和其結(jié)晶體沉積于腎小管或腎間質(zhì)，使得巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞大量分泌，并且在此過程中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等多種炎癥因子和生長因子表達(dá)增強(qiáng)，以及多條炎癥信號通路激活，加速了中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向腎臟損傷部位聚集浸潤，最終共同加劇了腎臟損傷和纖維化[12-13]。ESR、CRP、PCT均是臨床上常用于監(jiān)測炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，因此本研究通過觀察這些指標(biāo)的變化以評估治療前后炎癥反應(yīng)程度。

目前西醫(yī)治療痛風(fēng)性腎病的藥物有限，常用的非布司他是一種黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，可有效抑制還原型和氧化型XO，從而達(dá)到抑制尿酸合成的功效，并且可以抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)[4]。但是患者服用非布司他存在輕微的不良反應(yīng)，且合并高血壓、糖尿病、肥胖患者易出現(xiàn)心血管事件[5]。碳酸氫鈉片是常用的抗酸藥，可短時間內(nèi)堿化尿液，作用單一且弱，藥效持續(xù)時間短。故如何有效治療該病一直是臨床探討的問題。

中醫(yī)學(xué)中無“痛風(fēng)性腎病”病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸納到“痹證、淋證、水腫”范疇，為濕熱之邪侵襲人體，或素體陽熱，復(fù)感風(fēng)寒濕邪，邪從熱化，或風(fēng)寒濕熱之邪郁久化熱，濕熱之邪代謝運(yùn)行不暢，津液聚集，血脈瘀阻導(dǎo)致。《內(nèi)經(jīng)》云：“五臟過用，氣血失調(diào)，痹癥內(nèi)生。”腎臟蒸化、溫煦功能降低，濕濁之邪內(nèi)聚，郁久化熱，流注關(guān)節(jié)，發(fā)為痛風(fēng)。因此，當(dāng)以清熱、利濕、化濁為治療原則。濕邪勝者佐以健脾益氣之品，使其脾旺能勝濕；熱邪勝者佐以涼血養(yǎng)陰之品，以防熱灼營陰而病深難解。清熱泄?jié)岱绞窃谒拿钌⒒A(chǔ)上化裁而成，具有清熱瀉火、化濁解毒的功效，是古代醫(yī)家治療痹證的經(jīng)典方劑。蒼術(shù)、黃柏為蒼術(shù)散組成藥物，二者共為君藥。《世醫(yī)得效方》曰：“蒼術(shù)散，治一切風(fēng)寒濕熱，令足膝痛，或赤腫，腳骨間作熱痛，雖一點，能令步履艱苦。及腰膝臀髀大骨疼痛，令人痿蹙。一切腳氣，百用百效。”蒼術(shù)味辛、苦、溫，歸脾、胃經(jīng)，具有化濕瀉濁、祛風(fēng)散寒的功效，為燥濕健脾的要藥。《本草綱目》云：“蒼術(shù)，大風(fēng)痹，筋骨軟弱，散風(fēng)除濕解郁，汁釀酒，治一切風(fēng)濕筋骨痛。”現(xiàn)代藥理學(xué)表明，蒼術(shù)含有苷類、三萜類、芳香苷類等有效成分，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種功效[14]。馮梓譽(yù)等[15]應(yīng)用超高效液相色譜技術(shù)評估蒼術(shù)對機(jī)體外尿酸鹽溶解程度的影響，結(jié)果顯示24 h內(nèi)蒼術(shù)可提高尿酸鹽的溶解度(105%，400%)。一項小鼠實驗表明，蒼術(shù)揮發(fā)油可通過抑制前列腺素的表達(dá)，以減少患部血管擴(kuò)張、水腫，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的功效[16]。黃柏性寒，味苦，歸腎、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡的功效，長于清下焦?jié)駸帷，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃柏含有生物堿類、檸檬苦素類、酚酸類等多種化合物，具有抗炎、抗菌、抑制代謝、抗氧化、降糖、降脂等多種功效[17]。小檗堿是黃柏發(fā)揮抗炎作用的主要成分，其可抑制核因子-κB通路和絲裂原活化蛋白激酶通路的激活，最終抑制由脂多糖誘導(dǎo)的IL-1、IL-6等多種炎癥因子的表達(dá)[18]。王佳等[19]研究表明，小檗堿可能通過上調(diào)關(guān)鍵炎癥基因NRA41的表達(dá)，并結(jié)合小檗堿經(jīng)典抗炎機(jī)制，共同發(fā)揮抗炎作用。 威靈仙味辛、咸，性溫，具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)之功。威靈仙含有皂苷、黃酮、生物堿等多種成分，可有效抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛[20]。牛膝活血祛瘀、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，引蒼術(shù)、黃柏入下焦清濕熱。薏苡仁利水滲濕，健脾止瀉，取其“治痿獨取陽明”之意，入陽明經(jīng)脈以淡滲利濕、清熱除痹。虎杖利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛，秦艽祛風(fēng)濕、清濕熱、止痹痛，茯苓利水滲濕、健脾，上六藥為臣藥。大黃瀉熱毒、破積滯、行瘀血；白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；川芎燥濕活血、行氣止痛；土茯苓除濕、通利關(guān)節(jié)；萆薢利水滲濕；竹葉清熱生津，上七藥為佐藥。甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥為使。以上諸藥相合，共奏清熱燥濕、通利關(guān)節(jié)之效。腫痛消是外用自擬方劑，方中大黃瀉火熱毒邪，黃連清熱燥濕、活血解毒，黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸，梔子清熱利濕、涼血解毒，桃仁活血祛瘀，透骨草祛風(fēng)除濕、活血止痛，白鮮皮清熱燥濕、祛風(fēng)解毒，甘草調(diào)和諸藥。上述藥物作用均切合濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病的病機(jī)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后腎功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、Likert壓痛和腫脹指數(shù)、VAS評分、中醫(yī)癥狀評分均明顯低于對照組，總有效率明顯高于對照組。提示清熱泄?jié)岱絻?nèi)服合腫痛消外敷治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性腎病患者，可有效改善腎功能，減輕炎癥反應(yīng)及患者癥狀，效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且未見明顯不良反應(yīng)，證實中西醫(yī)結(jié)合治療具有一定優(yōu)勢。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。