柴胡疏肝散與阿立哌唑治療中重度兒童抽動(dòng)障礙療效觀察

王愛麗，李瑞婷，張 歡，曹玉紅，張?jiān)缕?/p>

(1. 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安 710032;2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院,陜西 西安 710089; 3. 空軍特色醫(yī)學(xué)中心,北京 100142)

抽動(dòng)障礙是起病于兒童期，以不自主、無(wú)目的、快速的、刻板的肌肉收縮為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神發(fā)育異常，臨床分為短暫性、慢性抽動(dòng)和Tourette綜合征3種類型[1]，患病率分別約為1.7%，1.2%和0.3%[2]。據(jù)估算，目前我國(guó)近1 000萬(wàn)兒童和青少年患抽動(dòng)障礙[3]，該病嚴(yán)重影響兒童身心健康和生活質(zhì)量。西醫(yī)治療抽動(dòng)障礙多應(yīng)用多巴胺受體阻滯劑如阿立哌唑、氟哌啶醇、鹽酸硫必利、利培酮等藥物，雖取得了肯定的療效，但因療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多，停藥易反復(fù)等原因，使患兒和家長(zhǎng)對(duì)長(zhǎng)期服用此類藥物的依從性降低，進(jìn)一步影響療效[4]。中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)障礙療效明顯，正在日益受到關(guān)注。然而，大量治療兒童抽動(dòng)障礙的臨床研究(無(wú)論西藥還是中藥)隨訪時(shí)間僅為8～12周[5-9]，而抽動(dòng)障礙患兒的癥狀特點(diǎn)(不規(guī)則波動(dòng)和暫時(shí)自然緩解)使短期隨訪難以判斷抽動(dòng)控制情況。因此，本研究采用前瞻性方法，使用疏肝理氣的經(jīng)典方劑柴胡疏肝散治療70例中重度抽動(dòng)障礙患兒，與指南[10]推薦的一線藥物阿立哌唑?qū)φ眨M(jìn)行了24個(gè)月的隨訪，探討柴胡疏肝散治療兒童中重度抽動(dòng)障礙的近遠(yuǎn)期療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡小于14歲。②符合《美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版修訂本(DSM-V-TR)[11]中慢性抽動(dòng)和Tourette綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。③耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(YGTSS)評(píng)分總分≥ 25分；頭顱磁共振成像(MRI)、動(dòng)態(tài)腦電圖(EEG)和肝腎功能檢查無(wú)異常。④所有監(jiān)護(hù)人知情同意并自愿參與本次臨床試驗(yàn)。

1.2排除和剔除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有共患病者；②合并其他器質(zhì)性疾病或精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯者；③入組后未按規(guī)定服藥者；④未在規(guī)定時(shí)間完成隨訪者。

1.3一般資料 研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[KY20222138-(-1號(hào))]。選擇2018年4月—2020年12月在西京醫(yī)院兒科就診的抽動(dòng)障礙患兒79例為研究對(duì)象。按家長(zhǎng)意愿分為中藥組和西藥組。剔除服藥和隨訪不依從的病例(中藥組5例，西藥組4例)，最終完成24個(gè)月隨訪的患兒70例，中藥組44例，西藥組26例，2組患兒在年齡、病程和YGTSS評(píng)分方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 中藥組給予柴胡疏肝散(柴胡12 g、白芍10 g、枳殼6 g、炙甘草6 g、木香6 g、川芎6 g、焦山楂10 g、 決明子10 g、 鉤藤10 g、 夏枯草10 g，廣東一方制藥有限公司產(chǎn)品)免煎顆粒劑治療，每日1劑，開水沖調(diào)80 mL，早晚分服，至少連續(xù)服用3個(gè)月。若達(dá)到臨床控制，可停藥觀察；若未達(dá)臨床控制，則繼續(xù)服中藥治療。西藥組給予阿立哌唑片(上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041506)口服，起始劑量2.5 mg/d，1～2周增加1次劑量，直到癥狀控制或達(dá)治療劑量10 mg/d，隨后減量維持，至少連服3個(gè)月，若癥狀基本消失， 停藥觀察。若服藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，給予減量或停藥觀察。對(duì)于復(fù)發(fā)患兒繼續(xù)給予原治療方案。

1.5觀察指標(biāo) 分別于治療1，2，3，6，12，24個(gè)月時(shí)評(píng)價(jià)2組患兒的臨床療效，記錄2組起效時(shí)間、用藥后的不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)患兒24個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)次數(shù)和累計(jì)用藥時(shí)間。療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[8]擬定。臨床控制：抽動(dòng)發(fā)作完全緩解，或偶有發(fā)作，YGTSS減分率≥ 90%；顯效：抽動(dòng)發(fā)作較治療前明顯減輕，YGTSS減分率為60%～89%；有效：抽動(dòng)發(fā)作有所減輕，YGTSS減分率30%～59%；無(wú)效：抽動(dòng)發(fā)作無(wú)改善或加重，YGTSS減分率<30%。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)[12]：臨床控制后再次出現(xiàn)抽動(dòng)癥狀，臨床控制時(shí)間大于3個(gè)月，再次出現(xiàn)的抽動(dòng)癥狀發(fā)作頻繁(大于7～8次/d)，并持續(xù)2周以上。

2 結(jié) 果

2.12組患兒24個(gè)月內(nèi)各觀察點(diǎn)的療效比較 2組患兒治療1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的療效比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，中藥組治療24個(gè)月的臨床療效顯著優(yōu)于西藥組(P<0.05)。中藥組臨床控制率呈上升-基本平穩(wěn)趨勢(shì)，而西藥組呈上升-下降趨勢(shì)，2組在治療6個(gè)月時(shí)臨床控制率均達(dá)最佳，隨療程延長(zhǎng)，中藥組臨床控制率無(wú)明顯下降(P>0.05)，西藥組治療12個(gè)月、治療24個(gè)月的臨床控制率分別與治療6個(gè)月時(shí)比較下降明顯(P均<0.05)，2組治療1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的臨床控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，中藥組治療24個(gè)月的臨床控制率明顯高于西藥組(P<0.05)。見表1。

表1 2組中重度抽動(dòng)障礙患兒臨床療效比較 例(%)

2.22組患兒用藥后起效時(shí)間比較 中藥組起效時(shí)間為(9.7±2.8)d，西藥組起效時(shí)間為(10.1±3.2)d，2組起效時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.32組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 西藥組7例(26.92%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中貪食2例，嗜睡、惡心、乏力、肥胖及肝功能異常各1例，中藥組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.42組患兒24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率比較 中藥組44例中20例未復(fù)發(fā)，19例復(fù)發(fā)1次，5例復(fù)發(fā)2～3次，復(fù)發(fā)率為54.55%(24/44)；西藥組26例中5例未復(fù)發(fā)，12例復(fù)發(fā)1次，9例復(fù)發(fā)2～3次，復(fù)發(fā)率為80.77%(21/26)。2組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.52組患兒24個(gè)月內(nèi)累計(jì)服藥時(shí)間比較 中藥組服藥時(shí)間、復(fù)發(fā)病例服藥時(shí)間均明顯短于西藥組(P均<0.05)；中藥組無(wú)復(fù)發(fā)病例服藥時(shí)間短于西藥組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與觀察例數(shù)少有關(guān)。見表2。

表2 2組中重度抽動(dòng)障礙患兒24個(gè)月內(nèi)累計(jì)服藥時(shí)間比較月)

3 討 論

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，抽動(dòng)障礙屬于“慢驚風(fēng)”“瘛疭”“肝風(fēng)”等范疇。《素問(wèn)·至真要大論》曰：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝。”小兒肝常有余，脾常不足。若五志過(guò)極，化火生風(fēng)易致肝亢風(fēng)動(dòng)；若脾虛生痰，風(fēng)痰鼓動(dòng)，亦致筋攣?zhàn)鞔ぁＲ虼耍斡羝⑻撌切撼閯?dòng)的主要證候，治法應(yīng)以疏肝解郁為主，兼顧運(yùn)脾化痰，輔以熄風(fēng)止動(dòng)。因小兒為稚陰稚陽(yáng)之體，用藥應(yīng)輕清，平緩，不宜過(guò)于峻猛。

本研究基于多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)經(jīng)典方劑柴胡疏肝散治療兒童抽動(dòng)障礙進(jìn)行了規(guī)范的臨床對(duì)照研究，結(jié)果顯示柴胡疏肝散是一種較好的抽動(dòng)抑制的選擇。

首先，柴胡疏肝散具有較好的遠(yuǎn)期療效。一些基于8～12周觀察的臨床研究表明，阿立哌唑的有效率為64%～91%[5，13]。本研究顯示，阿立哌唑治療3，6個(gè)月末臨床控制率均為73.08%，與其他報(bào)道一致。柴胡疏肝散在這兩個(gè)隨訪點(diǎn)顯示出與阿立哌唑相當(dāng)?shù)寞熜АＴ陔S訪12個(gè)月時(shí)，柴胡疏肝散組的臨床控制率與治療3個(gè)月及治療6個(gè)月相近，而阿立哌唑組的臨床控制率明顯下降。至研究終點(diǎn)(24個(gè)月)，柴胡疏肝散組臨床控制率顯著高于阿立哌唑組，提示柴胡疏肝散長(zhǎng)期療效優(yōu)于阿立哌唑。

其次，柴胡疏肝散復(fù)發(fā)率較低。 據(jù)報(bào)道，1年隨訪研究中兒童抽動(dòng)障礙的復(fù)發(fā)率約為21.9%[6]。本研究中，2組24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率均較高(54.55% vs 80.77%)，提示隨著抽動(dòng)病程延長(zhǎng)，抽動(dòng)復(fù)發(fā)率可能會(huì)增加。值得注意的是柴胡疏肝散組的復(fù)發(fā)率明顯低于阿立哌唑組，提示柴胡疏肝散治療兒童抽動(dòng)障礙的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較阿立哌唑低。

再者，柴胡疏肝散服藥時(shí)間較短。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科精神病學(xué)組推薦的兒童抽動(dòng)障礙治療標(biāo)準(zhǔn)服藥程序，患兒需服藥9～19個(gè)月[4，10]。本研究中柴胡疏肝散組服藥時(shí)間明顯短于阿立哌唑組。顯然柴胡疏肝散可以在不降低療效的情況下縮短抽動(dòng)障礙治療的服藥時(shí)間。

最后，柴胡疏肝散幾乎沒(méi)有不良事件。本研究中，26例服用阿立哌唑患兒的不良事件發(fā)生率為 26.92%，與以往研究報(bào)道的不良事件發(fā)生率相似[13-14]。但44例服用柴胡疏肝散的患兒在治療和隨訪期間均未出現(xiàn)任何不良事件。此外，有患兒家長(zhǎng)提到服用柴胡疏肝散后，一些癥狀如煩躁、食欲不振、睡眠障礙等都有所改善。表明柴胡疏肝散可能減少了抽動(dòng)障礙兒童突然的情緒變化。

柴胡疏肝散中柴胡疏肝解郁、理氣調(diào)脾，為君藥；白芍養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，與柴胡配伍，剛?cè)岵?jì)，與炙甘草配伍，既緩解筋脈拘急，又能疏通經(jīng)絡(luò)，為臣藥；鉤藤熄風(fēng)止痙，夏枯草、決明子瀉火明目，三藥合用，平肝潛陽(yáng)、熄風(fēng)止痙；木香、枳殼理氣寬中，川芎行氣止痛，焦山楂健脾消食，共為佐藥；炙甘草顧護(hù)胃陰，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，柔肝調(diào)脾，肝脾同治，符合萬(wàn)全“小兒用藥，貴用和平”之理。根據(jù)文獻(xiàn)研究[15]，中醫(yī)藥治療小兒抽動(dòng)的藥物歸經(jīng)中，歸肝經(jīng)最多，脾經(jīng)次之。鉤藤、甘草為使用頻數(shù)最高的兩味藥物，味均為甘，分別歸肝、脾經(jīng)，相互為用，共奏息風(fēng)緩急之效。現(xiàn)代研究表明柴胡疏肝散可以改善抑郁癥患者的局部腦血流量[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明柴胡疏肝散可減輕心理應(yīng)激對(duì)大鼠情緒和行為的影響[17]。柴胡具有中樞抑制作用[18]。白芍提取物可通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠模型海馬的神經(jīng)元5-羥色胺3受體介導(dǎo)離子通道發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解痙和抗驚厥作用[19]。 Wang等[20]發(fā)現(xiàn)柴胡和白芍的輔酶能增加慢性應(yīng)激大鼠海馬和皮質(zhì)組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。 Ramalingam等[21]發(fā)現(xiàn)甘草的主要生物活性成分具有抗抑郁和抗焦慮活性，其對(duì)單胺氧化酶的抑制活性有利于治療焦慮和抑郁。這些藥物的藥理作用有可能是本研究所用復(fù)方的療效基礎(chǔ)。

綜上所述，柴胡疏肝散治療中重度兒童抽動(dòng)障礙不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低，服藥時(shí)間短，近期療效與阿立哌唑相當(dāng)，遠(yuǎn)期療效優(yōu)于阿立哌唑。但大樣本的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心研究應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，其藥效學(xué)和作用機(jī)制也值得進(jìn)一步深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。