多發性骨髓瘤患者首次治療部分緩解時NLR、MLR與預后的關系

王豪言，孫曉白，李夢一，牛俊偉，白炎亮，孫愷

鄭州大學人民醫院 河南省人民醫院血液科，鄭州 450003

多發性骨髓瘤（MM）是一種異質性漿細胞惡性腫瘤，患者的臨床表現、治療反應和預后異質性較大。在骨髓瘤治療前期把體內骨髓瘤細胞數量降到最低、達到深度緩解是獲得全程治療效果的關鍵。近年來研究發現，誘導治療后快速獲得緩解并不一定預示著為更好的生存情況，實現深度緩解相比快速緩解對MM 患者的預后更為重要［1］。微小殘留病（MRD）能夠反映疾病的緩解深度，同時能夠預測MM 患者的預后，提示復發。長期持續MRD陰性已經成為公認的MM 治療目標［2-3］。然而MRD轉陰時間較晚，需要探索能夠更早評估患者預后的指標。誘導治療達到部分緩解的MM 患者通過鞏固維持治療可能進一步達到深度緩解，也可能復發進展，是治療反應的中間判斷階段。國內外研究表明，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）及單核細胞/淋巴細胞比值（MLR）與初診MM 患者預后有關，NLR、MLR 升高提示MM 患者預后不良［4］。然而，NLR、MLR 在MM 患者誘導治療中間階段的臨床意義相關報道較少。因此，本探究探討了MM 患者首次治療部分緩解時的NLR、MLR 與預后的關系。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017 年1 月—2022 年1 月河南省人民醫院收治的106 例MM 患者進入研究。106 例患者 中，男64 例、女42 例，中位年 齡58.5（52 ～ 66）歲，初診疾病DS 分期Ⅰ期7 例、Ⅱ期12例、Ⅲ期86 例，初診疾病ISS 分期Ⅰ期15 例、Ⅱ期40例、Ⅲ期45例。患者均符合2014年國際骨髓瘤工作組MM 診斷標準［5］，接受以硼替佐米為基礎的初始誘導化療方案1 ～ 2 個周期，包括VD（硼替佐米、地塞米松）、VCD（硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松）、RVD（來那度胺、硼替佐米、地塞米松）等，經1 ～ 2周期誘導治療后療效評估達到部分緩解［4］。排除合并急性感染或嚴重感染者，合并慢性心肺疾病者，合并實體腫瘤或其他影響外周血白細胞計數的血液系統疾病患者。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 預后觀察 隨訪至2022 年10 月，觀察患者生存情況，計算無進展生存期（PFS，從部分緩解至疾病進展、復發或死亡的時間）和總生存期（OS，從部分緩解至死亡或隨訪截止時間）。

1.3 NLR、MLR 預測預后的最佳截斷值測算及分組 采用受試者工作特征（ROC）曲線分析首次部分緩解時NLR、MLR 對MM 患者預后的預測價值。根據NLR 和MLR 的最佳截斷值，將患者分別分為高NLR組、低NLR組和高MLR組、低MLR組。

1.4 NLR、MLR 與MM 患者預后的關系分析 比較不同NLR、MLR 分組患者的PFS 和OS。收集首次部分緩解時MM 患者的年齡、性別、血紅蛋白、白蛋白/球蛋白比值（白球比）、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、血清鈣、胱抑素C、輕鏈類型、NLR、MLR 資料，納入Cox回歸分析模型，分析MM 患者PFS、OS 的危險因素。采用SPSS21.0 軟件進行統計分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者預后及NLR、MLR分組情況 隨訪至2022年10 月，106 例患者死亡27 例，總生存率為74.5%。首次部分緩解時NLR預測MM患者不良預后的最佳截斷值為2.14，曲線下面積為0.723（95%CI0.611 ～ 0.834）、靈敏度81.5%、特異度64.6%；MLR 預測不良預后的最佳截斷值為0.36，曲線下面積為0.674（95%CI0.553 ～ 0.795）、靈敏度70.4%、特異度64.6%。見圖1。將患者分為高NLR組（NLR＞2.14） 49 例、低NLR 組（NLR≤2.14） 57 例 和 高MLR 組（MLR＞0.36） 46 例、低MLR 組（MLR≤0.36） 60 例。低NLR 組患者尿酸≥283.5 μmol/L 者比例低于高NLR組，低MLR組患者血紅蛋白≥96 g/L者比例高于高MLR 組（P均＜0.05）。高NLR 組與低NLR 組、高MLR組與低MLR組患者在年齡、性別、白球比、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、血清鈣、胱抑素C 及輕鏈類型上的差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 不同NLR、MLR分組患者臨床資料比較（例）

圖1 首次治療部分緩解時NLR、MLR預測MM患者預后的ROC曲線

2.2 首次部分緩解時NLR、MLR與MM患者預后的關系 高NLR 組中位PFS 為13.8 個月、中位OS 為34個月，低NLR 組中位PFS 為36個月、中位OS為未達到，高NLR 組中位PFS、中位OS 短于低NLR 組（P均＜0.05）。見OSID 碼圖1。高MLR 組中位OS低于低MLR 組（均為未達到，P＜0.05），高MLR 組、低MLR 組中位PFS 差異無統計學意義（P＞0.05）。見OSID 碼圖2。單因素分析顯示，β2-微球蛋白、胱抑素C、首次部分緩解時NLR 及輕鏈類型對MM 患者PFS 有顯著影響，白球比、尿酸、胱抑素C、NLR 及MLR 對MM 患者的OS 有顯著影響（P均＜0.05）；多因素Cox 回歸分析結果顯示，NLR 是PFS 的獨立影響因素，白球比和NLR 是OS的獨立影響因素（P均＜0.05）。見表2、表3。

表2 MM患者PFS影響因素的單因素及多因素分析結果

表3 MM患者OS影響因素的單因素及多因素分析

3 討論

隨著靶向治療和新型藥物的出現，MM 患者的預期壽命逐漸延長，但MM 仍然難以治愈，多數患者會復發［6-7］，因此需要尋找有價值的預后指標來評估患者的風險，及早識別高危人群并給予積極治療，延緩疾病進展。MRD 陰性已成為公認的MM 預后和復發的指標，可作為是否維持治療決策的重要參考，但MRD 轉陰時間較晚，檢測費用昂貴，且很多基層醫院無法開展相關檢測。外周血細胞計數衍生的一系列指標，如NLR 和MLR，容易獲得且價格低廉，被認為是潛在的生物標志物被廣泛研究［4］。

NLR 是一種系統性炎癥標志物，高NLR 反映循環中淋巴細胞數量減少、中性粒細胞增加。中性粒細胞計數可作為全身炎癥反應的重要標志。淋巴細胞計數可反映機體對腫瘤細胞的免疫監視狀態，與多種惡性腫瘤的預后相關［8-9］。研究發現，MM 患者骨髓微環境中可以檢測到多種細胞因子水平增高，包括白細胞介素（IL）6、IL-8、IL-17、IL-2R和干擾素γ等，這些細胞因子可以與骨髓微環境中的輔助性T 細胞17結合，保護腫瘤細胞并使其發生免疫逃逸，促進腫瘤的進展［10-11］。腫瘤微環境中炎癥相關成分的變化可以在一定程度上通過外周血細胞計數反映出來。NLR 升高會產生有利于腫瘤生存的免疫微環境，能促進腫瘤發生血管侵襲和宿主免疫抑制，與患者預后不良相關。

目前國內外相關研究主要集中在NLR 對初診MM 患者預后的影響。據報道，NLR 升高預示MM患者預后不良，NLR 是初診MM 患者預后的獨立危險因素［12-14］。SOLMAZ 等［15］對150 例接受自體造血干細胞移植治療的MM 患者進行研究，發現移植后第100 天高NLR 與較差的PFS 和OS 相關。本研究根據MM患者首次治療部分緩解時NLR預測預后的最佳截斷值，將患者分為高NLR 組和低NLR 組，通過比較發現，高NLR 組尿酸水平更高，提示部分緩解時高NLR 組患者腫瘤負荷水平更高。生存分析發現，高NLR 組的PFS 和OS 低于低NLR 組。單因素和多因素分析結果表明，NLR＞2.14 是首次部分緩解的MM 患者不良預后的獨立危險因素。上述結果提示，NLR 不僅對初診和移植后MM 患者的預后具有重要影響，部分緩解時NLR 升高同樣預示著MM患者預后不良。因此，在MM患者誘導治療的中間階段，可通過監測NLR 的變化來識別高危患者，盡早進行干預以獲得更好的預后。

單核細胞增多已被證實與多種實體腫瘤不良預后相關。研究表明，循環單核細胞可以分化為腫瘤相關巨噬細胞（TAM），TAM 是腫瘤相關炎癥細胞的重要組成部分。TAM 能分泌各種細胞因子，使腫瘤細胞發生免疫逃逸，同時能促進血管新生，促進腫瘤生長、轉移、定植及浸潤［16-17］。據報道，TAM 與經典霍奇金淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、MM 患者的預后不良相關［18］。TAM 可被腫瘤衍生的趨化因子募集到腫瘤部位，從而影響外周血單核細胞的數量［16］。因此，外周血單核細胞數量可在一定程度上反映TAM 的募集程度，可作為腫瘤負荷的標志物。MLR 為單核細胞與淋巴細胞的比值，可以綜合反映單核細胞與淋巴細胞的變化。

SHI 等［19］研究發現，MLR 是初診MM 患者預后的危險因素，但不是獨立危險因素。彭千涯等［20］對114 例MM 患者進行研究，結果顯示，初診時較高的MLR 提示MM 患者更差的結局，MLR 是MM 患者預后的獨立影響因素。SOLMAZ 等［15］對150 例接受自體造血干細胞移植治療的MM 患者進行回顧性研究，發現移植后第100 天高MLR 與MM 患者不良預后有關。本研究根據首次部分緩解時MLR 預測預后的最佳截斷值，將MM 患者分為高MLR 組和低MLR 組，高MLR 組Hb 較低，考慮可能與高MLR 組腫瘤負荷更高有關。生存分析發現，高MLR 組OS低于低MLR 組。單因素和多因素分析結果顯示，MLR升高是首次部分緩解的MM患者不良預后的危險因素，但不是獨立危險因素。以上研究結果表明，在診療的不同階段，高MLR 均預示MM 患者預后不良，但MLR 能否作為MM 患者預后的獨立危險因素，尚需大樣本、多中心研究來證實。

綜上所述，MM 患者首次部分緩解時的NLR 和MLR 在預后評估中具有重要價值。首次治療部分緩解時高NLR 預示著較短的PFS 和OS，是MM 患者預后的獨立危險因素。NLR 有望作為MM 患者誘導治療中間階段評估預后的指標，為臨床工作提供參考。但本研究樣本量小，隨訪時間短，部分緩解時NLR 與MM 患者預后的關系尚需擴大樣本量進一步研究證實。