聯合口服SGLT-2抑制劑、中藥“腎四味”對Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病患者蛋白尿水平的影響

王曉強，王曉雷，于佳佳，邢銳

青島大學附屬青島市中心醫院 青島大學第二臨床醫學院中醫科，山東青島 266000

在我國終末期腎病的病因中，糖尿病腎病已經超過腎小球腎炎位居第一［1］。根據糖尿病腎病診斷標準，Ⅲ期為早期糖尿病腎病，出現持續微量白蛋白尿，Ⅳ期糖尿病腎病為臨床期糖尿病腎病，尿蛋白逐漸增多。早期預防和治療糖尿病腎病并延緩其進展，對于改善患者預后有十分重要的意義。應用ACEI 或ARB 類降壓藥物均可延緩糖尿病腎病的進展［2］，但由于ACEI或ARB類藥物使用需要考慮患者腎功能，其在2 型糖尿病伴慢性腎病患者中的應用受到限制。SGLT-2 抑制劑可選擇性抑制腎臟中SGLT-2 的活性，增加尿糖排泄，降低血糖水平［3］；SGLT-2 抑制劑還可減少尿白蛋白排泄，通過收縮入球小動脈糾正腎小球高濾狀態、抑制全身炎癥反應和氧化應激、增強腎臟球管反饋等發揮腎臟保護作用［4-6］；同時，該藥還有心、腎器官保護作用［7-9］。但SGLT-2 抑制劑的藥理作用依賴一定水平的腎小球濾過率，在治療過程中需監測腎功能。目前現代醫學療法并不能有效延緩糖尿病腎病蛋白尿的進展。蛋白尿屬于中醫的“精微”范疇，宜藏而不宜泄。五臟中統攝精微物質的關鍵在脾、腎兩臟。“脾升清”“腎藏精”，清氣不升、腎不藏精，則精氣下漏，發生蛋白尿。脾腎兩虛是蛋白尿的主要病因，健脾補腎是減少蛋白尿的主要治療原則。補腎中藥“腎四味”包括枸杞子、菟絲子、補骨脂、淫羊藿四味中藥，歸經為脾腎經，可起到補脾益氣、益腎固精的功效。本研究觀察了SGLT-2 抑制劑聯合中藥“腎四味”輔助治療糖尿病腎病對蛋白尿的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年12月于青島市中心醫院中醫科住院的Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病患者80 例進入研究，男42 例、女38 例，年齡33 ～ 76歲。患者均參照《糖尿病診斷標準》（1999 年WHO標準）和《糖尿病腎病分期診斷標準》（中國2型糖尿病防治指南2017 年版）確診，符合2 型糖尿病腎病、分期Ⅲ～Ⅳ期且腎功能正常。排除依從性較差的患者，妊娠期或哺乳期婦女，有嚴重精神障礙的患者，有嚴重的心、肝、腦等器官并發癥或其他嚴重原發病者，有糖尿病酮癥酸中毒或合并感染者，合并嚴重高血壓（超過180/110 mmHg）者，不能按規定控制飲食、服藥和進行指標檢測者，合并泌尿系統感染者，1型糖尿病患者，HbA1c＞10.0%者。采用隨機數字表法將80 例糖尿病腎病患者分為對照組（男11 例、女9 例）、安達唐組（男11 例、女9 例）、腎四味組（男11例、女9 例）、聯合組（男9 例、女11 例），每組20 例。各組患者性別、年齡、糖尿病病程、HbA1c水平差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 各組年齡、糖尿病病程、HbA1c水平比較（± s）

表1 各組年齡、糖尿病病程、HbA1c水平比較（± s）

組別聯合組腎四味組安達唐組對照組n 20 20 20 20年齡（歲）57.95 ± 9.53 59.25 ± 8.66 59.65 ± 9.85 55.25 ± 9.45糖尿病病程（年）8.30 ± 3.63 7.35 ± 3.54 7.85 ± 3.51 7.35 ± 4.73 HbA1c（%）8.57 ± 1.00 8.03 ± 1.06 7.83 ± 1.26 7.87 ± 1.46

1.2 治療方法 四組均給予生活方式干預、糖尿病教育、降糖、降壓、降脂等基礎治療。基礎治療包括胰島素皮下注射和（或）非SGLT-2 抑制劑口服降糖藥物控制血糖；合并高血壓者加用鈣離子拮抗劑（拜新同或氨氯地平）、1次/天，禁用ACEI 類及ARB 類降壓藥物治療；心率快者加β受體阻滯劑（酒石酸美托洛爾片）；合并高脂血癥者根據具體情況給予他汀類藥物或貝特類藥物降脂治療。對照組僅給予基礎治療；安達唐組加用安達唐10 mg，1 次/天；腎四味組加用中藥“腎四味”（枸杞子30 g、菟絲子30 g、補骨脂30 g、淫羊藿15 g）治療，水煎服，1 劑/天，早晚各服200 mL；聯合組加用安達唐10 mg、1 次/天，并給予中藥腎四味水煎服、1劑/天、早晚各服200 mL。四組共治療2周，期間根據血糖變化情況，調整藥物或胰島素劑量，使血糖控制達標。

1.3 尿蛋白檢測 各組治療2 周后采用化學發光法檢測24 h尿微量白蛋白。

1.4 不良反應觀察 治療過程中監測肝腎功能，觀察各組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0 統計軟件。計量資料先進行正態性分布檢驗及方差齊性檢驗，若呈正態分布、方差齊，以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內治療前后比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料以M（IQR）表示，先將數據進行對數轉換，符合正態分布后再進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對照組治療前后24 h尿微量白蛋白水平分別為225（545.0）、210（522.5）mg，安達唐組分別為160（372.5）、75（272.5）mg，聯合組分別為200（265.0）、45（77.5）mg，腎四味組分別為110（77.5）、55（50.0）mg。數據經對數轉換后，符合正態分布，經檢驗，對照組治療前后比較24 h尿微量白蛋白水平差異無統計學意義（P＞0.05）。安達唐組、腎四味組、聯合組治療后24 h尿微量白蛋白水平低于治療前和治療后的對照組，且聯合組治療后24 h 尿微量白蛋白降低幅度最大（P均＜0.05）。見表2。各組均未發生明顯不良反應，治療前后肝腎功能均在正常范圍，治療期間未發生低血糖等嚴重不良事件。

表2 各組治療前后24 h尿微量白蛋白水平比較（mg，± s）

表2 各組治療前后24 h尿微量白蛋白水平比較（mg，± s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05；與聯合組相比，△P＜0.05。

組別聯合組腎四味組安達唐組對照組n 24 h尿微量白蛋白治療前2.36 ± 0.44 2.04 ± 0.51 2.40 ± 0.50 2.37 ± 0.59治療前后差值0.53 ± 0.26 0.24 ± 0.15△0.35 ± 0.36△-0.05 ± 0.20 20 20 20 20治療后1.83 ± 0.57*#1.80 ± 0.49*#2.05 ± 0.60*#2.42 ± 0.61

3 討論

糖尿病腎病一般采用中西醫結合治療方法。現代醫學治療本病，在良好控制血糖、血壓、血脂的基礎上，聯合ACEI/ARB類藥物及改善微循環治療，在一定程度上可減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病進展［10-11］。降糖藥物SGLT-2 抑制劑有明確的腎臟保護作用。國外研究顯示，SGLT-2 抑制劑達格列凈可明顯減少蛋白尿［12］。但西藥治療存在一定局限性，由于藥物的不良反應和患者的個體差異，臨床治療效果不甚理想。本研究中，對照組在常規降糖、降壓及飲食控制治療后，24 h 尿微量白蛋白水平未見明顯改善，提示常規治療并不能有效降低早期和臨床期糖尿病腎病患者的蛋白尿水平。中醫理論認為，糖尿病腎病是在腎虛的基礎上出現血瘀的病理因素，進一步發展產生濕濁邪毒，從而發生水腫病變［13］。因此，補腎活血、化瘀散結、泄濁排毒等療法，有助于保護腎功能，避免發展到腎衰、尿毒癥。糖尿病腎病的發生是逐漸進展的，微量蛋白尿是腎臟早期損害的指標，從微量蛋白尿發展至臨床蛋白尿需要較長時間，若能及時篩查并積極治療，有效減少蛋白尿，有助于延緩腎病進展至終末期。

中醫理論認為，糖尿病腎病的主要病位在腎，“本虛標實”“虛實夾雜”是其基本病機，脾腎虧虛是其發病基礎［14］。腎臟具有貯藏五臟六腑之精的作用，有封固閉藏臟腑精氣而不妄泄的功能。尿中的蛋白質屬于精微物質，應用補腎療法可起到減少尿蛋白的效果。《素問·六微旨大論》篇云：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危。故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有。”人體五臟六腑、四肢百骸所有組織的生理活動均包含氣機的升降出入運動。腎臟依賴于“升清降濁”的功能維持著機體代謝的平衡［15］。病理狀態下，飲食失節、情志失調、勞欲過度或先天稟賦不足，均可引起腎藏臟腑功能紊亂，津液的生成、運輸、排泄障礙，形成水、濕、痰、瘀等病理產物，進一步損傷腎絡，影響腎臟“升清降濁”的功能，腎虛蒸騰氣化不利，就會發生“清者不升，濁者不降”，使糖尿病腎病病情逐漸加重。SGLT-2 抑制劑有改善腎功能的作用，其可作用于近端腎小管，抑制Na+和葡萄糖重吸收，使轉運至致密斑的Na+和葡萄糖增多，通過管球反饋使入球小動脈收縮，減輕腎小球高灌注、高壓力、高濾過，從而保護腎小球功能。筆者認為，SGLT-2 抑制劑的排鈉作用可理解為腎臟的“降濁”功能，而固護蛋白不致外泄應視為腎臟的“升清”功能。使用補腎中藥聯合SGLT-2抑制劑，即在一定程度上增強腎臟的“升清降濁”功能，恢復腎臟的陰陽平衡，進而減少蛋白尿，改善腎功能。

中藥“腎四味”包括枸杞子、菟絲子、補骨脂、淫羊藿四味中藥，其共同歸經為腎經，藥性平和、溫而不燥、潤而不膩，具有補腎之功效。“腎四味”補腎的功效顯著。枸杞子、菟絲子、淫羊藿入肝腎經，補骨脂入脾腎經，體現了“肝腎同源”“脾腎雙補”的治療理念。淫羊藿配補骨脂，一個長于補命門之火，一個長于補腎澀精，兩藥相合，能增強補陽固精之功效。四味相配，補骨脂、淫羊藿補腎陽，菟絲子陰陽雙補，枸杞子補腎陰，由此陰陽雙補，以陽為主，且藥性整體微溫，從而達到補腎固精、減少蛋白尿的作用。SGLT-2 抑制劑降低血糖的機理是通過腎臟排出葡萄糖。中醫理論認為，葡萄糖也是人體的精微物質，應當“封藏”于體內，該類藥物促進葡萄糖的排泄不利于腎臟的“封藏”功能，而配伍補益脾腎的中藥“腎四味”治療，一定程度上可減少這種不良影響。本研究結果顯示，安達唐組、腎四味組、聯合組治療后24 h尿微量白蛋白水平低于治療前和治療后的對照組，且聯合組治療后24 h 尿微量白蛋白降低幅度最大，即SGLT-2 抑制劑聯合補腎藥物較單獨使用SGLT-2 抑制劑更有助于減輕蛋白尿。此外，腎臟的“升清”功能要與脾的“升提”功能相協助，才能更好地固護機體的精微物質不外泄［16］。近年來眾多醫家認為蛋白尿的發生與脾腎兩臟關系密切［17］。“脾主升清”“腎主封藏”，脾的統攝及腎的攝納功能正常，精微物質才能保留。因此，脾腎兩虛是導致蛋白尿的關鍵。中藥“腎四味”以補腎為主，同時兼顧補脾；以補陽為主，同時兼顧養陰；脾腎陰陽雙補，能更好地恢復腎臟的“升清降濁”功能，因此，在減少蛋白尿方面更具優勢。本研究各組治療前后肝腎功能均在正常范圍，治療期間未發生低血糖等嚴重不良事件，未見明顯不良反應發生，提示中西醫結合治療糖尿病腎病的有效性及安全性較好。

本研究證實了補腎中藥“腎四味”在降低Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白水平方面的有效性，在應用SGLT-2 抑制劑安達唐的基礎上聯合“腎四味”治療，可進一步降低尿微量白蛋白水平，延緩糖尿病腎病進展，預防腎臟不良結局事件的發生。