丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮或芬太尼在無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)中的應(yīng)用

周潔芳 黃義洲 向文躍 梁秀生

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院/清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院麻醉科，廣東 清遠(yuǎn)，511500）

靜脈全身麻醉是婦科門(mén)診人工流產(chǎn)術(shù)常用的麻醉方法，所用的麻醉藥物中，丙泊酚因其起效迅速、作用時(shí)間短小、在體內(nèi)代謝迅速、少有蓄積等特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于門(mén)診時(shí)間較短的手術(shù)[1-2]。無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)中單獨(dú)使用常規(guī)劑量的丙泊酚進(jìn)行麻醉鎮(zhèn)靜時(shí)，通常無(wú)法獲得較理想的麻醉效果。臨床上常需要加大丙泊酚用量和（或）增加其使用次數(shù)，甚至復(fù)合使用阿片類藥物。這不僅會(huì)增加患者循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)抑制的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)影響患者術(shù)后的康復(fù)，增加術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率[3-4]。與單獨(dú)使用丙泊酚或丙泊酚復(fù)合阿片類藥物相比，氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用丙泊酚的方法不僅能提供良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果，還能降低圍術(shù)期的不良反應(yīng)發(fā)生率。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋拆分體，是一種新型、起效迅速同時(shí)兼?zhèn)渎樽?、?zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用的麻醉藥[5-6]。目前，臨床上關(guān)于艾司氯胺酮在無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)的應(yīng)用效果尚不明確，相關(guān)的臨床研究較少。本研究通過(guò)比較丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮或芬太尼在無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)的效果，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年2月—2021年5月在清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院靜脈全身麻醉下行人工流產(chǎn)術(shù)的60例患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為兩組：丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮組（A組）和丙泊酚復(fù)合芬太尼組（B組）。丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮組（A組）患者年齡20～38歲，平均年齡（29.26±5.11）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.63～24.89 kg/m2，平均BMI（22.84±2.23）kg/m2；手術(shù)時(shí)間7～13 min，平均手術(shù)時(shí)間（9.51±1.52）min。丙泊酚復(fù)合芬太尼組（B組）患者年齡21～36歲，平均年齡（28.32±4.83）歲；BMI 18.52～27.56 kg/m2，平均BMI（22.95±2.73）kg/m2；手術(shù)時(shí)間7～13 min，平均手術(shù)時(shí)間（10.13±1.63）min。兩組患者在年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和家屬均對(duì)研究?jī)?nèi)容知曉并簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①擇期擬在清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院門(mén)診行無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)；②年齡 ＞18歲；③BMI 18～28 kg/m2；④ASA分級(jí)Ⅰ～I(xiàn)I級(jí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究計(jì)劃用藥已知過(guò)敏反應(yīng)史；②未規(guī)律控制血壓或嚴(yán)重高血壓病史；③患有嚴(yán)重的缺血性心臟病或精神、神經(jīng)類疾??；④因慢性疼痛長(zhǎng)期服用阿片類藥物或非甾體類藥物；⑤最近有藥物濫用史或使用影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物；⑥有癲癇發(fā)作史；⑦顱內(nèi)壓升高；⑧正在參加其他臨床試驗(yàn)。

1.3 方法

患者術(shù)前禁食6～8 h，禁飲2～4 h，進(jìn)入門(mén)診婦科手術(shù)室后建立靜脈通道，采用監(jiān)護(hù)儀常規(guī)監(jiān)測(cè)患者生命體征，包括心電圖（ECG）、心率（HR）、無(wú)創(chuàng)血壓（NIBP）、脈搏氧飽和度（SpO2），經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧（3 L/min）。

A組靜脈注射艾司氯胺酮（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193336，規(guī)格：50 mg/2 mL）0.2 mg/kg后，緩慢靜脈注射丙泊酚（生產(chǎn)企業(yè)：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203571，規(guī)格：0.2 g/20 mL）1.5 mg/kg。B組靜脈注射芬太尼（生產(chǎn)企業(yè)：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022076，規(guī)格：0.1 mg/2 mL）1 μg/kg后，緩慢靜脈注射丙泊酚1.5 mg/kg。

待患者睫毛反射消失后開(kāi)始手術(shù)。術(shù)中密切關(guān)注手術(shù)進(jìn)程，若患者發(fā)生體動(dòng)，則追加丙泊酚0.5 mg/kg。當(dāng)收縮壓＜基線值20%或 ＜90 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），給予多巴胺（生產(chǎn)企業(yè)：亞邦醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023366，規(guī)格：20 mg/20 mL）2 mg靜脈推注；心率 ＜50次/min時(shí)，給予阿托品（生產(chǎn)企業(yè)：安徽長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34021900，規(guī)格：0.5 mg/mL）0.5 mg靜脈推注，當(dāng)?shù)脱獕汉托膭?dòng)過(guò)緩?fù)瑫r(shí)出現(xiàn)時(shí)，給予患者麻黃堿（生產(chǎn)企業(yè)：成都倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021530，規(guī)格：30 mg/mL）6 mg靜脈推注；收縮壓 ＞基線值20%，追加丙泊酚或者給予烏拉地爾（生產(chǎn)企業(yè)：廣州萬(wàn)正藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010806，規(guī)格：25 mg/5 mL）5～10 mg 靜脈注射；若 SpO2＜90%，采用托下頜加大吸入氧流量，若出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥（任何時(shí)間SpO2＜75%或者SpO2＜90%持續(xù) ＞60 s），托下頜開(kāi)放上呼吸道加大吸入氧流量無(wú)效時(shí)，予以面罩正壓通氣，或者予以鼻咽或口咽通氣道。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：丙泊酚用量。

次要結(jié)局指標(biāo)：兩組患者丙泊酚追加例數(shù)。兩組患者蘇醒時(shí)間。子宮收縮痛程度[采用疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）評(píng)價(jià)蘇醒后5 min、15 min、30 min的靜息和活動(dòng)時(shí)子宮收縮痛程度]。記錄與鎮(zhèn)靜相關(guān)的不良事件發(fā)生情況：低氧血癥，嚴(yán)重低氧血癥，心動(dòng)過(guò)緩，惡性、嘔吐，需要開(kāi)放氣道干預(yù)（指需要托下頜開(kāi)放上呼吸道、面罩正壓通氣、放置鼻咽或口咽通氣道）。

1.5 樣本量計(jì)算

樣本量的計(jì)算根據(jù)主要結(jié)局指標(biāo)丙泊酚使用量。假設(shè)與基于丙泊酚和芬太尼組相比，艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚組將使丙泊酚所需劑量減少至少20%。樣本量的計(jì)算是基于清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院門(mén)診觀察數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)顯示，無(wú)痛人流手術(shù)的丙泊酚平均用量為120 mg，標(biāo)準(zhǔn)差為22 mg。因此，為證明丙泊酚需求減少20%（統(tǒng)計(jì)效能β為0.90，顯著性水平α為0.05）所需的樣本量為54例（每組27例）。將脫落率10%考慮在內(nèi)，最終隨機(jī)分配了60例患者（每組30例）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0和Stata 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)用（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（M）與四分位數(shù)間距（Q1，Q3）表示；兩組之間同一時(shí)間點(diǎn)的正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney-U檢驗(yàn)比較。計(jì)數(shù)變量用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者丙泊酚用量、蘇醒時(shí)間、丙泊酚追加情況

與B組相比，A組患者總丙泊酚用量和丙泊酚追加例數(shù)明顯減少，蘇醒時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者丙泊酚用量、蘇醒時(shí)間、丙泊酚追加情況比較（[±s）/n（%）]

表1 兩組患者丙泊酚用量、蘇醒時(shí)間、丙泊酚追加情況比較（[±s）/n（%）]

組別 例數(shù) 丙泊酚用量（mg）蘇醒時(shí)間（min） 追加丙泊酚A 組 30 104.22±10.83 5.22±1.43 17（56.67）B 組 30 141.45±15.64 6.52±1.72 27（90.00）t/χ2 10.72 3.183 8.523 P＜0.001 0.002 0.004

2.2 兩組患者蘇醒后5 min、15 min、30 min的靜息和活動(dòng)時(shí)子宮收縮痛程度情況

與B組比較，A組蘇醒后5 min、15 min、30 min活動(dòng)時(shí)子宮收縮痛程度明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者蘇醒后5 min、15 min、30 min的靜息和活動(dòng)時(shí)宮縮痛程度比較 （±s，分）

表2 兩組患者蘇醒后5 min、15 min、30 min的靜息和活動(dòng)時(shí)宮縮痛程度比較 （±s，分）

組別 例數(shù) 蘇醒后5 min 蘇醒后10 min 蘇醒后30 min A 組 30 3.21±1.12 3.22±1.42 2.32±1.21 B 組 30 3.52±1.46 3.31±1.63 2.21±1.42 t 0.922 0.228 0.323 P 0.381 0.798 0.768活動(dòng) A 組 30 4.22±1.61 4.12±1.72 3.21±1.42 B 組 30 5.91±1.31 5.52±1.82 4.21±1.72 t 4.460 3.062 2.456 P＜0.001 0.0033 0.017靜息

2.3 兩組患者不良事件發(fā)生情況

與B組相比，A組低氧血癥、心動(dòng)過(guò)緩、需要開(kāi)放氣道的發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)是婦科門(mén)診終止妊娠常見(jiàn)的手術(shù)方式，術(shù)中因擴(kuò)張宮頸、牽拉子宮等刺激引起患者不同程度的疼痛和不適，所以術(shù)中對(duì)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的要求較高[7]。艾司氯胺酮主要作用于N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體，對(duì)NMDA受體的親和力約為鹽酸氯胺酮的2倍，因此艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效價(jià)強(qiáng)度是氯胺酮的2倍，達(dá)到相同的麻醉效果使用劑量?jī)H為后者的1/2。既往氯胺酮靜脈注射臨床用量為0.5～1 mg/kg，且考慮手術(shù)時(shí)間短，故本研究艾司氯胺酮用量為0.2 mg/kg[8-9]。Eberl等[10]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用艾司氯胺酮（0.15 mg/kg）減少了經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影手術(shù)鎮(zhèn)靜所需的丙泊酚總量，而且不會(huì)延長(zhǎng)患者蘇醒時(shí)間，不良反應(yīng)較少。本研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚組的患者總丙泊酚用量和丙泊酚追加例數(shù)明顯減少，患者蘇醒時(shí)間明顯縮短，與Eberl等[10]的研究部分結(jié)果一致，這可能與艾司氯胺酮發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，與丙泊酚復(fù)合芬太尼組相比，艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚組心動(dòng)過(guò)緩例數(shù)明顯減少（P＜0.05），艾司氯胺酮具有擬交感活性，可產(chǎn)生輕度興奮循環(huán)的作用，拮抗丙泊酚所致的心血管抑制作用和手術(shù)操作過(guò)程中牽拉宮頸引起的迷走神經(jīng)興奮作用[11]。與丙泊酚復(fù)合芬太尼組相比，艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚組患者蘇醒后5 min、15 min、30 min活動(dòng)時(shí)子宮收縮痛程度明顯下降，說(shuō)明艾司氯胺酮有良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，這與錢(qián)夏麗等[12]研究部分結(jié)果一致。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性在疼痛產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用，中樞敏感化過(guò)程的基礎(chǔ)是NMDA受體的激活，艾司氯胺酮主要非競(jìng)爭(zhēng)性作用在NMDA受體，可以抑制中樞敏化，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用[13]。

既往門(mén)診手術(shù)常規(guī)的麻醉組合用藥是丙泊酚與阿片類藥物，但兩者合用可進(jìn)一步增加低氧血癥、呼吸抑制等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與丙泊酚復(fù)合芬太尼組相比，艾司氯胺酮復(fù)合丙泊酚組患者低氧血癥和需要開(kāi)放氣道干預(yù)的發(fā)生率明顯減少（P＜0.05），說(shuō)明在門(mén)診無(wú)痛人流手術(shù)中應(yīng)用丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮比復(fù)合阿片類藥物更安全。分析其原因，一方面可能與艾司氯胺酮產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用減少丙泊酚用量，從而減輕丙泊酚引起的呼吸系統(tǒng)抑制作用有關(guān)，另一方面與芬太尼相比，艾司氯胺酮對(duì)患者呼吸抑制作用較少。Jonkman等[16]研究也發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮能通過(guò)增加機(jī)體對(duì)二氧化碳敏感性通氣而刺激呼吸，增加呼吸頻率，從而減輕阿片類藥物引起的呼吸抑制作用。

本研究的不足之處如下。第一，沒(méi)有設(shè)置不同劑量的艾司氯胺酮組。因?yàn)樗幬锏牟涣挤磻?yīng)發(fā)生率可能隨著藥物劑量的增減而不同，更低劑量或者更高劑量的艾司氯胺酮是否也能產(chǎn)生與本研究相似的結(jié)果有待進(jìn)一步研究；第二，本研究丙泊酚用量按照患者體質(zhì)量給藥，因?yàn)槭中g(shù)時(shí)間短小，沒(méi)有根據(jù)血漿靶控濃度應(yīng)用靶控輸注（Target Controlled Infusion，TCI）模式泵注而精準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)丙泊酚用量；第三，本研究結(jié)果僅限于門(mén)診婦科人工流產(chǎn)手術(shù)，不能應(yīng)用到門(mén)診其他短小手術(shù)中。

綜上所述，丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮可以減少無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)中丙泊酚用量，提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，不良反應(yīng)較少，值得在婦科門(mén)診手術(shù)中應(yīng)用。