輕度認知功能障礙中醫證型與客觀化指標相關性研究進展※

韓建立 吳春玲 任 強 紀孝偉

(1.山東中醫藥大學2021級碩士研究生，山東 濟南 250013；2.山東省濟南市中心醫院腎肝病/血液凈化科，山東 濟南 250013；3.山東中醫藥大學第二附屬醫院神經內科，山東 濟南 250000；4.山東中醫藥大學實驗中心，山東 濟南 250355)

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶障礙或認知能力降低，但是還沒有達到癡呆的標準，其實質上是介于正常衰老與癡呆之間的一種過渡狀態，因此MCI的早發現、早診斷、早治療對于預防和減小癡呆的發生具有重要意義[1-2]。MCI的發生與年齡密切相關，以老年人多見，相關流行病學研究顯示，我國老年人MCI的總發病率約為16.27%，其中60歲以上的老年人MCI發病率為9.79%，而70歲以上和80歲以上老年人MCI的發病率分別為20.14%和32.53%[3]。隨著我國人口老齡化加速，MCI發病率呈逐年上升趨勢。近年來研究表明，中醫在診治MCI方面具有良好的療效，研究MCI中醫證型與客觀化指標之間的關系，可以更好地明確中醫證候以便更好地指導臨床治療[4]?，F對近年來有關MCI中醫證型與客觀化指標相關性的研究成果綜述如下。

1 中醫對MCI的認識

中醫古典醫籍中并沒有MCI的病名記載，但是依據MCI的臨床表現及診斷標準，可將其歸屬于“健忘”“善忘”“謬忘”“多忘”“喜忘”“好忘”等范疇?！秲冉洝肥亲钤缬涗浬仆尼t籍。如《素問·五常政大論》記載:“太陽司天，寒氣下臨，心氣上從，而火且明……熱氣妄行，寒乃復，霜不時降，善忘，甚則心痛。”《三因極一病證方論·健忘證治》中記載：“脾主意與思，意者記所往事，思則兼心之所為也。故論云，言心未必是思，言思則必是心，破外人議思心同時，理甚明也。今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘，盡心力思量不來者是也。或曰：常常喜忘，故謂之健忘，二者通治?！薄秹凼辣Ｔ分幸簿唧w描述了健忘的表現并對病因病機進行了分析：“夫健忘者，陡然而忘其事也，盡心力思量不來，為事有始無終，言談不知首尾，蓋主于心脾二經。心之官則思，脾之官亦主思，此由思慮過度，傷心則血耗散，神不守舍，傷脾則胃氣衰憊，而疾愈深。二者皆主人事，則卒然而忘也?！爆F代秦虹云等[5]對社區MCI的中醫證候學特征橫斷面調查認為，MCI屬本虛標實之證,以脾腎和氣血虧虛為本,標實多見痰濕、氣郁[5]。王晉平等[6]對MCI患者中醫證候分布規律分析顯示，MCI的中醫基本病機呈現出以痰、濕、瘀為主的標實證,以陽虛、氣血虧虛證為多的本虛證的主要規律。

2 MCI中醫證型與客觀化指標相關性

臨床MCI的客觀指標主要包括血清鐵代謝指標(包括低血清鐵水平、低可溶性轉鐵蛋白受體、低血紅蛋白、髙鐵調素水平等)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)及多種細胞因子等，血栓彈力圖(TEG)、頸動脈內膜中層厚度(IMT)、踝臂指數(ABI)也與MCI的發生有密切的關系。

2.1 MCI中醫證型與血清鐵代謝指標相關性研究 大量研究表明，不同的中醫證型的鐵狀態與認知功能的關系并非單純的單一線性關系，缺鐵與鐵過載兩者都會引起認知功能障礙[7]。隨著老年人年齡增高，各個器官的功能逐漸衰退，多種慢性病常常接踵而至，同時還會有咀嚼功能的衰減，很容易出現鐵攝入量不足和鐵循環障礙的情況，這樣會導致可以利用的循環鐵量降低，身體內積存的鐵增加[8]。生物分子氧化損害的催化劑是大腦中過量的鐵離子，而同時大腦中鐵離子的超標又是引起氧化應激的重要原因之一。此外，由于在氧化還原過程中生成的氧合復合物還可以導致DNA的損傷、脂質過氧化，以及各種蛋白和非蛋白中巰基氧化，并使細胞內鈣離子的濃度發生改變，細胞膜損傷，更甚者會造成細胞死亡，從而引起淀粉樣(AP)蛋白的過量表達[9]。所以，老年人認知功能的穩定維持必須依靠鐵代謝的穩定。高滿滿[10]研究鐵代謝與MCI中醫氣血不足證、脾腎虧虛證、瘀阻腦絡證、陰虛陽亢證、腑滯濁留證的相關性，結果顯示不同中醫證型的鐵代謝狀態不盡相同，在各中醫證型之間有明顯差異的是血清鐵、鐵調素及血紅蛋白水平，而可溶性轉鐵蛋白受體水平在不同證型之間差異并不顯著，其中MCI氣血不足證和脾腎虧虛證鐵代謝狀態異常最為嚴重，其血紅蛋白和血清鐵水平明顯低于瘀阻腦絡證、陰虛陽亢證、腑滯濁留證，而鐵調素水平明顯高于瘀阻腦絡證、陰虛陽亢證、腑滯濁留證。中醫學認為，“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”(《靈樞·決氣》)，故認為鐵代謝的穩定受脾調節。脾的功能是運化水谷精微，而鐵作為人體精微物質之一，脾運化失常的后果就是造成鐵代謝紊亂。脾主運化又可分為脾主運與脾主化兩個層面。脾主化的功能是把水谷之氣轉化為精微物質(鐵元素)，為機體造血工廠提供原材料，如果脾主化的功能不正常，就會導致鐵原料的供應不足；脾主運的作用是將水谷精微進行升清、轉輸、布散，將造血原料(鐵元素)運送到造血器官，完成造血的過程，脾主運的功能若出現不足或失常，鐵轉運至造血器官被利用的環節將會異常，則鐵穩態失衡[11]。此外，腎作為后天之本，內藏真陰真陽，水谷精微變化而赤也與腎的溫煦作用密不可分[12]。故對MCI氣血不足證和脾腎虧虛證患者，我們可以用健脾、運脾、補腎糾正鐵代謝失常，從而提高老年MCI患者的認知功能。

2.2 MCI中醫證型與Hcy相關性研究 楊聘[13]認為Hcy異常增高是MCI的一個危險因素，并對MCI中醫濕熱壅滯證、痰濕阻絡證、脾腎兩虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證與Hcy水平的相關性進行研究。結果顯示MCI脾腎兩虛證及痰濕阻絡證患者Hcy水平增高最明顯，并因此認為Hcy可以考慮作為老年MCI中醫脾腎兩虛證、痰濕阻絡證診斷的客觀指標之一。騰龍[14]研究老年MCI中醫脾腎虧虛證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡證、熱毒內盛證與Hcy水平的相關性，結果顯示氣血兩虛證、脾腎虧虛證、肝腎陰虛證患者Hcy水平明顯的偏高，可作為其辨證診斷的依據。因此，我們認為通過檢測MCI患者Hcy水平情況，可以輔助中醫辨證分型的判斷，提高臨床辨證的準確率。

2.3 UA 騰龍[14]同時研究了老年MCI中醫脾腎虧虛證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡證、熱毒內盛證與UA水平的相關性，結果表明MCI患者的UA水平較正常人群顯著下降，其中瘀血阻絡證、熱毒內盛證、痰濁蒙竅證患者下降更明顯。這一結果提示UA水平變化與MCI的發生密切相關，對于有瘀血阻絡、熱毒內盛、痰濁蒙竅表現的患者臨床檢查到其UA水平異常降低時，要注意患者可能有MCI的情況。

2.4 MCI中醫證型與細胞因子相關性研究 對與MCI相關細胞因子的研究主要集中在β-淀粉樣多肽1-42(Aβ1-42)及白細胞介素6(IL-6)。陳永忠等[15]將老年MCI中醫痰濁蒙竅證、瘀血阻竅證、心脾兩虛證、腎精虧虛證患者與同時期健康體檢者對比研究，觀察不同證型患者Aβ1-42及IL-6水平差異。結果顯示，老年MCI患者血清Aβ1-42及IL-6水平明顯高于健康體檢者，其中痰濁蒙竅證和瘀血阻竅證組患者Aβ1-42水平較其他證型明顯升高，痰濁蒙竅證IL-6水平較其他證型明顯升高，提示Aβ1-42及IL-6可作為MCI臨床診斷的危險因素及辨證分型的參考指標。

2.5 MCI中醫證型與TEG相關性研究 陳永忠等[15]還通過應用血栓彈力圖儀對MCI患者TEG指標血細胞凝集塊形成時間(K)、凝固角(Angle)、凝血反應時間(R)、最大振幅(MA)進行檢測。結果發現，老年MCI患者TEG指標與健康體檢者整體上比較沒有統計差異，但MCI不同證型組間比較，瘀血阻竅證患者R、K值顯著下降，Angle、MA值顯著增加，結果存在統計學差別，提示TEG雖然在老年MCI的疾病診斷上沒有參考價值，但在中醫瘀血阻竅證的辨證診斷上具有重要意義，因此TEG可以作為MCI瘀血阻竅證的辨證參考指標之一。

2.6 MCI中醫證型與IMT相關性研究 楊聘等[16]認為IMT是動脈粥樣硬化的衡量標尺,與MCI的發生密切相關,并觀察研究MCI中醫脾腎兩虛證、濕熱壅滯證、痰濕阻絡證、氣陰兩虛證與患者頸動脈內膜厚度的相關性。結果顯示，脾腎兩虛證和痰濕阻絡證患者IMT顯著增厚，為痰濕阻絡證和脾腎兩虛證的辨證分型判斷提供了客觀依據。姜祖超[17]觀察MCI中醫脾腎兩虛證和痰濕阻絡證與IMT的相關性。結果顯示，MCI患者的IMT水平明顯高于正常老年人，并且運用Logistic回歸分析顯示IMT與脾腎兩虛證和痰濕阻絡證具有一定的相關性，高IMT水平可能為MCI發病的危險因素。因此，臨床上應用超聲檢測到的頸動脈IMT值可以在一定程度上反映IMT的損傷程度，并在脾腎兩虛證和痰濕阻絡證的辨證分型診斷中具有參考價值。

2.7 MCI中醫證型與ABI相關性研究 ABI是評價外周動脈疾病病變的簡便且重要的一個指標，因此姜祖超[17]同時觀察了MCI脾腎兩虛證和痰濕阻絡證與ABI的相關性。結果顯示，MCI患者ABI水平明顯低于正常老年人，并且運用Logistic回歸分析顯示ABI與脾腎兩虛證和痰濕阻絡證具有強烈的相關性。另外，ABI操作簡便易行、可重復、無創傷、易耐受，因此更適宜作為早期診斷和篩查MCI的方法，輔助判斷中醫證型依據。

3 小結

隨著當代醫學科學技術的不斷進步，MCI中醫證型的客觀研究也在逐年增加，使MCI的中醫證型判斷更加可靠、全面、科學，臨床辨證更加快捷、準確。另外還有部分文獻研究表明某些客觀指標與MCI中醫證型存在一定的關系，但相關研究并不深入，所以尚未總結出詳細的結論。我們在整理分析文獻過程中，也發現了目前研究中的不足：①缺少統一的MCI循證中醫標準化，不同研究者制定的循證中醫標準各不相同，導致相關文獻之間可比性不是很大，現有的循證中醫標準化不能完全滿足臨床需要，仍需不斷完善；②各項研究樣本量差異較大，而研究結果往往由于某類數據的樣本量小而缺乏統計學意義；③受試者的模式不同，在臨床上MCI患者病情復雜，往往合并其他疾病，而且不同地區或不同階層患者的病情可能不同，所以不能完全保證受試者選擇的統一性；④缺乏動態認識，每種疾病都處于動態變化之中，MCI的中醫證型也會隨治療的進行及患者自身體質的變化而變化，這就要求連續動態的觀察患者的各項指標；⑤深入研究不夠，整體對MCI的相關研究偏少，對中醫證型間的差異性研究不夠深入。因此，我們建議研究人員應在目前MIC中醫證候研究的基礎上制定更加規范、統一的標準，選用相同數量的標準樣本進行臨床研究，規范科研設計，加強動態觀察。