冠狀動脈周圍脂肪衰減指數及影像組學在冠心病中的應用

駱凡昕，魯際

三峽大學第一臨床醫學院 放射科，湖北 宜昌 443000

引言

隨著我國生活水平的提高及居民飲食習慣的改變，糖尿病和高脂血癥的發病率呈逐年上升的趨勢，而脂質代謝異常、糖尿病、高血壓、吸煙、肥胖等危險因素易導致冠狀動脈發生粥樣硬化，進而引發冠心病，目前冠心病已成為全球最主要的死亡原因之一[1]。冠狀動脈CT血管成像（Coronary CT angiography，CCTA）作為檢測冠心病的一線檢查工具，由此延伸的冠狀動脈鈣化評分（Coronary Artery Calcium Score，CACS）及CT血流儲備分數（Fractional Flow Reserve Based on Coronary Computed Tomography Angiography，CT-FFR）在冠心病風險分層及限流性狹窄方面提供了更多信息[2]，但CACS不能排除非鈣化性高風險斑塊的存在，且會受到他汀類藥物的影響[3]。因此，現有的CCTA相關參數在動脈粥樣硬化早期階段的預測價值仍較有限，探尋一種更具體、更動態的手段來檢測早期冠心病具有重要意義。研究表明，冠脈周圍脂肪衰減指數（Fat Attenuation Index，FAI）對冠心病的診斷及預后預測有增量價值[4]，本文旨在基于現有的文獻資料，結合相關實驗研究，歸納冠脈周圍FAI及其影像組學在冠心病中的應用，以期為相關領域的研究提供一定的技術支撐。

1 CCTA的臨床應用

CCTA作為臨床檢測冠心病的一線工具，常通過以下幾方面來對冠心病進行診斷及預測：① 管腔狹窄程度；② 病變或狹窄與下游血流動力學的關系；③ 斑塊特征，包括鈣化和高危斑塊（High-risk Plaque，HRP）特征[5-6]；④ 反映冠狀動脈鈣化的體積和密度的Agatston CAC評分，但該評分會受他汀類藥物影響，價值僅限于一級預防[3]，且在二級預防期間監測降脂治療效果的價值也十分有限[7]。由于促炎分子與T細胞、肥大細胞和巨噬細胞的復雜相互作用，冠脈炎癥是導致斑塊形成和破裂的一個危險因素。因此，盡管具備上述參數及診斷方式，臨床仍然需要一個動態的成像生物標記物，其在檢測斑塊特征的同時，能夠識別冠脈炎癥。

2 冠心病的相關病理生理機制

作為動脈粥樣硬化斑塊進展的關鍵因素，炎癥促進了冠心病的發生與進展，目前學術界普遍認為心外膜脂肪組織（Epicardial Adipose Tissue，EAT）在冠心病的發生發展中起著至關重要的作用[8-9]。與EAT體積相比，EAT衰減更能反映其病理變化，如抑制脂肪細胞分化、間質纖維化和微血管增生[10-11]。冠狀動脈周圍脂肪組織（Pericoronary Adipose Tissue，PCAT）是EAT的重要組成部分，主要包含脂細胞（如脂肪細胞）、基質細胞（如前脂肪細胞）和間質組織3種成分[12]。有學者將PCAT定義為鄰近血管周圍且范圍與血管直徑相等的脂肪組織[13]。其與冠狀動脈共享微環境[14]，生理狀態下的抗炎表型對心血管具有保護作用[15]；病理狀態下PCAT在促炎癥因子的刺激下轉變為促炎表型，從而誘發并促進心血管疾病[14,16]。因此，PCAT可以作為體內冠狀動脈血管炎癥的動態感受器，血管炎癥的非侵入性檢測常被視為心血管疾病早期診斷的關鍵步驟，準確及時的檢測將有助于盡早識別高危個體，從而指導個性化的預防和治療策略[17]。臨床上常以高敏C-反應蛋白作為心血管疾病一級預防的評估指標，但其更多反映的是全身炎癥級別，并不能準確反映冠脈周圍炎癥。此外，PET/CT成像作為一種非侵入性影像診斷方式，可以直接檢測冠狀動脈的炎癥，最常用的PET示蹤劑，18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）已被證明與血管炎癥有關[18]；但PET/CT的廣泛使用容易受到顯著攝取的心肌干擾[19]、高成本、高輻射暴露、采集時間較長、空間分辨率有限等限制[18,20]。因此，關于冠狀動脈周圍脂肪的研究將持續開展。

3 冠狀動脈周圍FAI研究進展及臨床應用

3.1 FAI的研究進展

Antonopoulos等[21]對心臟術后采集的脂肪組織進行基因、組織學及CT成像研究，認為冠脈炎癥導致PCAT的水分、脂肪含量發生動態變化，通過分析病變冠狀動脈節段PCAT的CT衰減三維變化可以檢測血管炎癥，從而引出一種新的成像生物標志物，即冠脈周圍FAI。FAI定義為在與靶血管直徑相等的徑向距離內的脂肪組織的平均CT值，從斑塊外壁向外徑向取樣，衰減范圍在-190～-30 HU[21-22]。最初，FAI可以在冠狀動脈樹的任何節段周圍測量，但其最初的標準化是在右冠狀動脈近端40 mm、左前降支和左回旋動脈的預定節段進行的，標準化測量近40 mm節段血管周圍FAI的結果與國際心血管CT協會指南建議的解剖節段的測量結果相當[23]，提供了一個描述整個冠脈樹背景炎癥負荷的敏感量化指標，其可能對未來的心血管事件有潛在的預測價值[12]。為了從FAI中提取有意義的解釋，常需要根據局部解剖、生物因素、掃描設置和重建參數調整血管周圍衰減梯度[24-25]。為測試伴隨易損斑塊的冠狀動脈炎癥的局部變化，FAI測量也可以在動脈粥樣硬化斑塊周圍進行[21-22]。FAI的優點如下：① 不受冠狀動脈鈣化程度的影響；② 獨立于患者全身炎癥的級別（用高敏C反應蛋白測量）；③ 與冠狀動脈狹窄的嚴重程度無關[22,24]。由于不同節段冠狀動脈的周圍脂肪量、不同病變部位的測量難易度差異較大，因此準確測量斑塊周圍FAI值存在一定難度，隨著人工智能的發展及研究隊列的擴充，FAI測量方式及準確度將會進一步改善。

3.2 FAI的臨床應用

Antonopoulos等[21]研究表明，與無動脈粥樣硬化斑塊的人群相比，冠心病患者在標準化的近端冠狀動脈節段測量到的血管周圍FAI顯著增高，而在調整了年齡、性別和其他心血管風險因素后，其與局部冠狀動脈鈣化或整體冠狀動脈鈣化評分無關，使其成為低級別冠狀動脈炎癥的CT生物標志物，此外，運用血管周圍FAI追蹤急性心肌梗死后冠脈炎癥的變化，冠脈事件發生5周后，主要病變周圍的FAI值明顯下降，這表明FAI可以作為冠心病抗炎治療效果的臨床評估指標。Goeller等[26]研究發現，FAI還可以檢測急性心肌梗死患者中是否存在罪犯血管，病變的罪犯血管周圍FAI值高于對照的穩定斑塊血管周圍FAI值。在一項CCTA心血管危險預測（Cardiovascular Risk Prediction Using CT，CRISPCT）研究中，探討了臨床實踐中FAI在CCTA檢查患者真實隊列中的預測作用。冠狀動脈周圍FAI值（反映較高的炎癥負擔）與較高的不良心臟事件風險呈正相關，表明其能獨立預測基線水平上有冠心病和未確診冠心病患者的不良心臟事件，如心臟死亡率，這些結果在2個隊列的右冠狀動脈和左前降支周圍得到了驗證。在進一步的統計分析中，FAI為-70.1 HU被選作為最佳的臨界值，超過這個臨界值，全因死亡率、心臟死亡率和急性冠狀動脈綜合征的風險增加[22]。此外，該研究還顯示CCTA結合FAI值的死亡率預測超過了傳統CCTA風險評估（包括臨床風險因素、鈣化評分、冠狀動脈粥樣硬化的程度和高危斑塊的存在）[22]。因此，FAI可能在一級和二級預防中均有價值。

CRISP-CT研究的一項特別實驗分析了在FAI值高的人群中心臟死亡率，以及是否存在HRP特征，包括餐巾環征、正重構和點狀鈣化等，在FAI正常的情況下，HRP特征與心臟風險增加無關；在FAI異常升高的情況下，HRP特征能確定真正的“高危”人群，與低FAI和HRP特征陰性參考組相比，調整后的心臟風險水平高出6.26倍[27]。Hoshino等[28]、Yu等[29]研究發現，血管周圍FAI與鄰近冠狀動脈病變的功能特征相關，血管周圍FAI值越高，CT得出的血流儲備分數值越低。羅煥等[30]研究發現，CT-FFR與冠脈周圍FAI聯合診斷對評估血流異常的冠心病具有更好的預測價值。但需注意的是，FAI不是一個靜態值，而可以通過抗炎和藥物治療來改變。在CRISP-CT研究的一個子課題中，冠狀動脈CTA檢查后接受他汀類藥物或阿司匹林初步治療的患者，其FAI與隨后的不良事件沒有顯著相關性[22]，與同一研究中未接受治療患者的結果迥異。Oikonomou等[31]在另一項研究中發現，急性冠脈綜合征6個月后，無論是罪犯病變血管周圍還是冠脈樹近端的FAI都發生了較大的變化，這表明心肌梗死后治療不僅減輕了罪犯病變的炎癥負擔，而且還抑制了冠脈樹的整體炎癥負擔。同時，Kwon等[23]、Dai等[32]也發現，患者血管周圍FAI是監測他汀類藥物治療反應的動態工具，顯示冠狀動脈周圍非鈣化和混合斑塊的FAI顯著降低，但鈣化斑塊周圍的FAI變化不明顯。這可能是由于他汀類藥物可以通過減少壞死核心來穩定易損斑塊。韓翔等[33]研究發現，隨著斑塊鈣化成分增加，即冠狀動脈粥樣硬化進展，病變周圍PCAT衰減逐漸增加。因此可將冠脈周圍CT脂肪衰減作為臨床指標，對冠狀動脈粥樣硬化的疾病發展進行監測。

4 PCAT的影像組學特征及其臨床使用

最新研究發現，炎癥并不是影響動脈粥樣硬化形成的唯一因素，慢性動脈粥樣硬化和血管炎癥也可能與鄰近脂肪組織的結構變化（包括纖維化和微血管重構）有關。所以對額外的不良纖維化和微血管PCAT重塑的影像組學特征進行分析可能會對心臟風險預測有增量價值。影像組學是指使用特定的數據表征算法從影像中提取大量與形狀、密度衰減和紋理相關的參數信息，影像組學分析的主要過程包括分割圖像（冠狀動脈周圍脂肪的定義和分割）、提取影像組學特征和分析數據（包括形狀、密度、紋理等統計數據）。影像組學與潛在的基因表達模式的聯系催生了心血管放射轉錄組學領域[31]。

在最近的研究中，將活體脂肪組織成像的CT輻射圖譜與從相同患者收集的活檢標本的基因表達圖譜聯系起來，基于CCTA的冠狀動脈PCAT影像組學分析了與冠脈疾病相關的血管周圍結構重構，提出了一種人工智能驅動的成像生物標記物——脂肪影像組學特征（Fat Radiomic Profile，FRP）。對人類脂肪組織的放射轉錄組學分析表明，小波變換平均衰減（構成FAI基礎的一階統計量）是檢測脂肪組織炎癥的最佳指標，通過TNFA的相對表達進行評估。然而，為了更好地表征脂肪組織纖維化重塑（如COL1A1的表達）和微血管重塑（如內皮標記CD31的表達）的程度，需要更多地捕捉脂肪組織的空間異質性和質地的影像組學特征[31]。

Oikonomou等[31]對1575例心臟CT檢查患者的組學分析表明，脂肪放射學特征可以提供比HRP和CAC更高的不良事件預測價值。在進一步的分析中，FRP未預測非心源性死亡率，但仍然是心臟不良事件或晚期冠狀動脈血運重建（＞CCTA后6周）的復合終點的獨立預測因素，證實了其心臟特異性。FAI是動態變化的，可以用于前瞻性地監測對降低風險措施的反應，但與FAI相反，FRP值不會伴隨藥物治療而改變，進一步支持將其作為CAD的更永久性的PVAT重塑成像標記物。此外，查昕儀等[34]應用影像組學對不同狹窄程度的冠狀動脈PCAT進行分析，發現基于CCTA圖像的影像組學可較好鑒別正常組和冠脈病變組（曲線下面積＞0.90）。由于FRP是一種新興的成像生物標記物，因此還需要更多數據及研究隊列的驗證。

在臨床實踐中，接受CCTA的患者中有70%～80%的患者無阻塞性動脈粥樣硬化[35]。然而，學者普遍認為，50%的心臟病發作發生在有輕微疾病的患者中[36]。事實上，可以通過PVAT成像量化患者冠狀動脈血管炎癥程度，在這一人群中了解其血管周圍脂肪表型可以將約25%的無疾病的人（無鈣化者）重新分類[22]，FAI與FRP的結合有助于對患者進行更全面的個性化心臟風險評估，也可以指導一級預防措施的實施，例如，開始他汀類藥物治療或增減劑量；同時在有冠狀動脈粥樣硬化的患者中，其可以識別“脆弱斑塊”，并允許最大限度地采取治療策略，以防止斑塊破裂[12]。

5 總結與展望

FAI作為一種有前景的非侵入性標記物，在檢測活動性冠狀動脈微鈣化和炎癥、預測冠脈不良事件及在跟蹤抗炎干預反應方面的價值已被證實，并可以有效彌補傳統CCTA以及FFR-CT等功能評估不能提供有關疾病活動性信息的缺陷。未來如將血管周圍FAI納入標準的CCTA報告，同時加入脂肪組織放射組學特征，有望指導一級和二級預防措施的使用，針對不同患者做出更合理的個性化治療決策。