影像組學(xué)在精神分裂癥疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

付紅江，馬金楊，李振山，楊世杰，梁智博，陳苗，張崗

1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 呼倫貝爾臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021000；2.呼倫貝爾市人民醫(yī)院 影像科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾 021000

引言

精神分裂癥是一種常見的精神障礙疾病，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的精神活動異常，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，且難以治愈。因此，臨床上亟需一種客觀并且可量化的標(biāo)準(zhǔn)，以對精神分裂癥的病因進(jìn)行診斷、預(yù)測及評估治療效果。影像組學(xué)的出現(xiàn)為精神分裂癥的診治提供了新的方向，對增強(qiáng)該病臨床診斷客觀性、指導(dǎo)個體化治療及預(yù)后評價均具有重要意義，其主要利用計算機(jī)軟件高通量地從醫(yī)學(xué)影像中提取定量特征，然后利用統(tǒng)計學(xué)和/或計算機(jī)學(xué)習(xí)的方法，篩選出最具價值的影像學(xué)特征，為臨床診斷和評估精神分裂癥提供客觀而準(zhǔn)確的影像學(xué)分析方法[1]，具有較好的臨床應(yīng)用價值。本文旨在綜述精神分裂癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、影像組學(xué)定義和分析方法，以及影像組學(xué)在精神分裂癥的應(yīng)用現(xiàn)狀，以期為該病的早期診斷和治療提供新的思路及參考。

1 精神分裂癥的概述

精神分裂癥是一種遺傳和/或環(huán)境因素引起的大腦發(fā)育障礙[2]，通常在青春期或成年早期發(fā)病，極大地影響了人們的生活質(zhì)量和工作能力，患者具有妄想、幻覺、說話混亂、行為混亂和消極癥狀（冷漠、快感乏力、冷漠、情感遲鈍等）等特征，其中，認(rèn)知障礙已成為精神分裂癥患者殘疾的主要特征[3]。主流上關(guān)于精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制主要有神經(jīng)遞質(zhì)異常、基因位點與表觀異常、免疫異常及神經(jīng)發(fā)育異常4種假說[4-9]。因此，對于診斷精神分裂癥，精神科醫(yī)生仍主要根據(jù)患者的行為和癥狀報告的評估，尚無客觀的生物學(xué)測量（生物標(biāo)志物）可用于為診斷或治療決策提供信息，準(zhǔn)確診斷精神分裂癥仍具有挑戰(zhàn)性。然而，當(dāng)前臨床實踐需要一些反映其神經(jīng)生物學(xué)底物的客觀、定量和特異性的生物標(biāo)志物用于指導(dǎo)診斷和治療。功能性磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）為精神分裂癥的神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)積累了越來越多的證據(jù)，提高了了解這種精神疾病病理生理學(xué)特征的可能性，為基于MRI的影像組學(xué)在精神分裂癥應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[10]。

2 影像組學(xué)的產(chǎn)生及發(fā)展

影像組學(xué)又稱為放射組學(xué)，其概念首次由Lambin等[11]提出，定義為采用高通量技術(shù)從放射圖像中提取成像特征，創(chuàng)建可利用的數(shù)據(jù)庫，是一種基于影像學(xué)特征提取其多維度和多模態(tài)的特征，并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)等影像處理方法對疾病進(jìn)行診斷的新模式，影像組學(xué)的出現(xiàn)代表了醫(yī)學(xué)成像的評估從一個描述性、定性學(xué)科到預(yù)測性、定量學(xué)科的演變[12-13]。

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，由于影像組學(xué)提取特征的深度和廣度，影像組學(xué)對腦區(qū)等相關(guān)疾病的診斷、預(yù)后評估均被廣泛應(yīng)用。2013年，有研究表明神經(jīng)腫瘤的影像組學(xué)為早期腦腫瘤檢測、檢測及診斷提供了工具，使檢測神經(jīng)腫瘤的生物學(xué)行為成為可能[14]。2015年，Khondoker等[15]研究結(jié)果證明，影像組學(xué)在阿爾茨海默病的早期干預(yù)上，具有一定的應(yīng)用價值。2017年，Qin等[16]對術(shù)前預(yù)測膠質(zhì)瘤研究中，表明影像組學(xué)在術(shù)前預(yù)測膠質(zhì)瘤病理類型上有重要臨床價值。Yu等[17]對影像組學(xué)對預(yù)測異檸檬酸脫氫酶1（Isocitrate Dehydrogenase 1，IDH1）的研究中，證明IDH1的狀態(tài)與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、治療和預(yù)后高度相關(guān)，而MRI作為基礎(chǔ)無侵入性的影像組學(xué)技術(shù)在膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用是研究熱點[18]。2017年，Kim等[19]研究發(fā)現(xiàn)，部分阿爾茨海默病相關(guān)基因變異與內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度相關(guān)，這些特性在影像組學(xué)上可以體現(xiàn)，如識別基因組遺傳變異和腦表型的關(guān)系之后，通過擬合高通量影像組學(xué)數(shù)據(jù)，可建立有一定預(yù)測效能的模型。2018年，Bae等[20]研究證明，影像組學(xué)MRI表型與臨床特征和遺傳圖譜結(jié)合能夠改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存預(yù)測。2019年，何建風(fēng)等[21]對141例患者共174個組學(xué)特征的研究中，證明影像組學(xué)在腦血管疾病診治中的價值，對探索腦血管疾病的危險因素的表征提供了新思路。柳琳[22]研究證實，將異常皮層特征作為影像組學(xué)特征與疾病診斷聯(lián)系，可以形成一種利用多變量計算和多維模式管理精神分裂癥的有價值方法。

3 影像組學(xué)的工作流程

影像組學(xué)的數(shù)據(jù)分析主要包括4個步驟：① 圖像數(shù)據(jù)獲取，即主要通過CT、MRI、PET等影像檢查進(jìn)行圖像的提取；② 圖像分割，即對圖像感興趣區(qū)部位進(jìn)行分割并計算出影像組學(xué)特征，然而，影像組學(xué)在針對腫瘤邊界不清及一些復(fù)雜疾病研究中仍存在圖像分割及計算障礙，故發(fā)展自動化、可重復(fù)的醫(yī)學(xué)圖像分割算法尤為重要，目前常用的分割算法包括水平設(shè)置法、區(qū)域增長法、動態(tài)輪廓（蛇形）算法、圖像切割法以及半自動分割法等[23]；③ 圖像特征提取與量化，即提取感興趣區(qū)域影像特征，包括形狀特征、一階直方圖特征、二階直方圖或紋理特征等，分析這些特征的有效性需要滿足3個條件，包括病理學(xué)相關(guān)、高度可重復(fù)性和信息量豐富且非冗余[24]；④ 圖像特征提取和建立預(yù)測模型，即對高維特征數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，根據(jù)變量的相關(guān)性或穩(wěn)定程度制定符合的評分標(biāo)準(zhǔn)，以此標(biāo)準(zhǔn)對變量進(jìn)行篩選，再通過運用相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)算法將提取到的定量影像特征用于疾病診斷和分類。影像組學(xué)通過高通量地提取大量影像信息，實現(xiàn)病變感興趣區(qū)圖像分割、特征提取與模型建立，憑借對海量影像數(shù)據(jù)信息的挖掘、預(yù)測和分析來輔助醫(yī)師對疾病做出最準(zhǔn)確的診斷[25]，能為患者的個體化治療提供參考依據(jù)。

4 影像組學(xué)在精神分裂癥疾病中的應(yīng)用價值

4.1 影像組學(xué)在精神分裂癥診斷及分類中的價值

研究表明，精神分裂癥的異質(zhì)性強(qiáng)且無共性病灶，因此影像組學(xué)對診斷精神分裂癥仍處于不斷探索的階段[22]。在2016年，Skatun等[26]采用靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)在獨立的訓(xùn)練集和測試集中對精神分裂癥進(jìn)行的分類具有較高的準(zhǔn)確性，說明影像組學(xué)在找到確定的影像學(xué)特征前提下，能夠用于精神分裂癥的診斷和鑒別。柳琳[22]將影像組學(xué)研究策略與技術(shù)應(yīng)用到精神分裂癥初步診斷中，結(jié)合影像組學(xué)探究這些腦生物學(xué)標(biāo)記物是否具有預(yù)測性，證明影像組學(xué)研究方法可以為精神分裂癥診斷提供一種客觀且可量化的依據(jù)。通過影像組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)大腦形態(tài)計量學(xué)改變在注意缺陷多動障礙患者和HCs患者之間具有一定差異[27]。Cui等[28]研究了功能性連接生物標(biāo)志物是否使用影像組學(xué)方法來定義精神分裂癥，證明了通過功能連接診斷精神分裂癥的有效放射組學(xué)方法具有較高的準(zhǔn)確性，同時能夠改善精神分裂癥的客觀診斷，而通過功能連通性特征應(yīng)用于疾病定義，有助于指導(dǎo)精神分裂癥的臨床治療，從而實現(xiàn)精神分裂癥的客觀個體化診斷。而海馬亞區(qū)的放射特征可能是鑒別精神分裂癥的有用生物標(biāo)志物[29]。Bang等[30]針對胼胝體的T1加權(quán)和擴(kuò)散張量圖像的放射組學(xué)特征研究得知，從胼胝體中選取的影像學(xué)特征的多參數(shù)放射組學(xué)模型可以提供一種新的方法來改善精神分裂癥的診斷，具有良好的臨床適用性，可以支持精神分裂癥的客觀診斷并提高對其神經(jīng)生物學(xué)的理解。

4.2 影像組學(xué)在精神分裂癥治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

抗精神病藥物治療是精神分裂癥首選的治療措施，但使用標(biāo)準(zhǔn)的抗精神病藥物治療后，仍有部分患者未顯示出明顯的臨床改善。鞏婕[31]從影像角度證明神經(jīng)影像學(xué)特征可能是精神分裂癥電休克治療（Electroconvulsive Therapy，ECT）應(yīng)答的潛在預(yù)測標(biāo)志物，使得影像組學(xué)方法在精神分裂癥治療及評估預(yù)測中發(fā)揮作用成為了可能。Cui等[32]通過丘腦特征識別精神分裂癥和預(yù)測早期治療反應(yīng)的影像組學(xué)方法，并具有相當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確性，基于丘腦的分類有望應(yīng)用于精神分裂癥的定義和治療選擇；此外，利用從額顳葉灰質(zhì)和白質(zhì)結(jié)構(gòu)提取的放射特征進(jìn)行模式識別，可以預(yù)測精神分裂癥患者對ECT的反應(yīng)[32]，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于臨床醫(yī)生確定精神分裂癥患者對ECT的反應(yīng)程度，并幫助他們制定治療決策。Gong等[33]采取ECT聯(lián)合抗精神病藥后，分別對28例和29例有反應(yīng)者和無反應(yīng)者提取灰質(zhì)特征并進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，基于放射組學(xué)的大腦結(jié)構(gòu)特征可以預(yù)測精神分裂癥患者對ECT聯(lián)合抗精神病藥物的反應(yīng)，但精神分裂癥患者經(jīng)ECT系列治療后的縱向差異亟待進(jìn)一步努力。

5 基于影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建精神分裂癥疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療研究進(jìn)展

精準(zhǔn)醫(yī)療是指通過了解個體內(nèi)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，制定適合自身的診斷、治療及預(yù)防方法。影像組學(xué)憑借在特征選擇和分類方面的優(yōu)異性能，被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)成像和個性化醫(yī)學(xué)之間的橋梁[34]。盡管影像組學(xué)在非癌癥領(lǐng)域缺乏常規(guī)特征的提取，但基于神經(jīng)成像的測量方法是影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)可以提取的特征。以精神分裂癥為例，影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)方法在疾病定義、抗精神病藥物（Antipsychotics，AP）或ECT反應(yīng)的診斷和預(yù)測方面具有潛在的應(yīng)用價值[31-32]。

研究表明[35]，通過影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)和神經(jīng)影像學(xué)構(gòu)建的精神疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，對精神分裂癥診斷、治療及預(yù)測方面具有多種優(yōu)勢，例如，具有生物學(xué)基礎(chǔ)（結(jié)構(gòu)/功能）、治療預(yù)測的擴(kuò)展 （antipsychotics，APs/ECT）和驗證方法。但該領(lǐng)域存在諸多關(guān)鍵挑戰(zhàn)：首先，目前大多數(shù)分類研究都將臨床診斷視為“金標(biāo)準(zhǔn)”，而通過影像學(xué)檢查（MRI等）或精神病理學(xué)試圖打破經(jīng)典診斷的界限，建立基于生物信息的疾病分類[36]；其次，許多新穎的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，例如，生成對抗網(wǎng)絡(luò)（Generative Adversarial Networks，GANs），已應(yīng)用于該領(lǐng)域的大型多中心MRI數(shù)據(jù)[37]。如何提高影像組學(xué)特征的可重復(fù)性和診斷準(zhǔn)確性[38]，以及基于神經(jīng)影像學(xué)的影像組學(xué)/機(jī)器學(xué)習(xí)方法的進(jìn)步，人們?nèi)绾螠?zhǔn)確檢測疾病、治療和預(yù)測治療反應(yīng)等，并將其效能運用到最大化，被認(rèn)為是對精神障礙精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要發(fā)展方向。

6 總結(jié)與展望

影像組學(xué)作為近年來新興的學(xué)科，被認(rèn)為是診斷精神分裂癥最有前景的研究領(lǐng)域之一。影像組學(xué)在精神分裂癥診斷中突破了傳統(tǒng)影像依賴診斷醫(yī)師的主觀性及局限性，對增強(qiáng)該病臨床診斷客觀性、指導(dǎo)個體化治療及預(yù)后評價均具有重大意義，并取得了一定進(jìn)展，但尚不能滿足臨床對該病的診治需求。目前，影像組學(xué)方法仍需要進(jìn)一步完善，例如，在圖像分割過程中使用的自動及半自動的方法并沒有明確標(biāo)準(zhǔn)化，可能對研究結(jié)果造成影響，研發(fā)可靠且可重復(fù)的全自動的分割方法尤為重要。隨著人工智能、醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)處理技術(shù)取得巨大進(jìn)步，為影像組學(xué)不斷完善及發(fā)展提供了契機(jī)；結(jié)合新的機(jī)器學(xué)習(xí)模型對多模式成像數(shù)據(jù)集進(jìn)行多變量分析，可能在個體水平上對精神分裂癥和其他精神疾病提供更好的診斷和預(yù)測價值。影像組學(xué)研究試圖打破界限，傾向于探索精神障礙的跨診斷特征，轉(zhuǎn)變未來對精神障礙診斷和治療選擇的指導(dǎo)，未來有望使用影像組學(xué)和診斷模型對微觀組織特征進(jìn)行評估，提高管理精神分裂癥患者的臨床實踐質(zhì)量。