炎癥反應介導認知功能障礙與麻醉策略的研究進展

程文杰，王秀麗

1.天津醫院麻醉科，天津 300211；2.河北醫科大學第三醫院麻醉科，河北 石家莊 050051

認知功能是人腦皮質高級功能，主要包括語言、空間認知，記憶、執行能力等多個領域。認知功能障礙（cognitive impairment，CI）是指各種原因引起的以上一項或多個認知領域的功能損害，是老年人群中常見的臨床癥狀，嚴重者即為癡呆，可表現為失語、失用、記憶障礙以及視空間障礙等，亦可伴隨抑郁、焦慮、沖動等精神癥狀，認知功能障礙嚴重影響患者的社會角色功能，給家庭帶來沉重的負擔，嚴重影響其預后和生活質量。

引起CI 的相關因素包括性別，年齡，心血管相關因素，不良生活方式，工作緊張等［1］。目前，對于CI背后確切的病理生理機制還尚未確定，可能涉及中樞膽堿能系統、基因、腦細胞凋亡、細胞內鈣穩態的失調等多個方面，近年來的研究表明CI與炎癥反應密切相關，神經炎癥在人類和動物的認知損害方面起重要的作用，炎癥反應對認知功能的影響已成為國內外學者的研究熱點［2-3］。圍術期采用不同的麻醉策略可影響炎癥反應的發生、發展。本研究針對炎癥反應介導認知功能障礙與麻醉策略間的關系進行綜述。

1 引起CI的危險因素

神經病變性，血管病變和圍術期因素等都是可引起CI的危險因素［4-5］。神經病變性因素包括阿爾茨海默病（Alzheimer disease,AD）和輕度認知功能損害［4］。AD 發生發展過程中，β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）是其關鍵環節［6］。而輕度認知功能損害（mild cognitive impairment,MCI）是介于AD 與正常患者之間的一種臨床癥狀群，該類患者腦部受損程度輕微，日常生活不受影響，但有發展成為AD 的危險傾向［7］。越來越多的證據表明，腦血管的改變與年齡相關的認知損害及神經退行性改變有關。血管病變因素包括血管性癡呆（vascular dementia, VaD）和血管性認知功能損害（vascular cognitive impairment, VCI），VCI 是VaD 的一種輕癥，但是可轉化為VaD［5］。圍術期因素包括患者自身因素，麻醉因素及手術因素，其中包括患者年齡、受教育程度、既往病史，麻醉深度、手術種類、術后鎮痛狀況等，以上各種因素都與認知功能的轉歸有密切聯系［8］。手術病人高齡且術前合并高血壓、冠心病、糖尿病等內科疾病是術后認知功能障礙發生的獨立危險因素；而以手術類型為例，研究表明手術對機體侵襲程度與術后認知功能受損的發生呈正相關［9］。

2 炎癥反應與認知功能障礙

炎癥反應是機體對病原微生物感染、創傷及變態反應等發生的組織細胞反應，組織學切片證實，當損傷因子作用于活體組織時，受損組織同時出現血管的滲出和細胞的修復，并伴有多種細胞浸潤以及成纖維細胞的增生。因此，炎癥反應本質是機體的一種防御反應，是機體對傷害因子損傷與組織細胞抗損傷的動態平衡過程，從發生的時長來區分，炎癥可以分為急性炎癥和慢性炎癥；根據炎癥形成的原因可分為感染性和非感染性炎癥。炎癥的中心是血管系統，表現為受損組織紅、腫、熱、痛同時伴有功能障礙。適當的炎癥反應對機體產生保護作用，但促炎癥介質的過度分泌釋放則對機體產生損傷。近年來的研究證實，外周及中樞炎癥在人類和動物的認知損害方面起重要的作用，認知功能損傷與炎性反應密切相關，鑒于兩者之間的關系，很多學者認為反映炎癥反應的生化指標或可作為腦損傷、譫妄和認知功能障礙的預測因子。

2.1 急、慢性炎癥與認知功能障礙

急性嚴重感染患者多伴有意識模糊、混亂，行為異常等精神狀態改變，且與未出現精神狀態改變的患者相比，前者死亡率更高［10］。手術創傷誘發的機體急性炎性反應也是術后認知功能障礙的重要因素。以髖關節置換術為例，研究表明髖關節置換術后患者的簡易智力量表（mini-mental state examination, MMSE）評分下降伴有炎癥因子TNF-a、IL-1β、IL-6 水平增高，而采用抗炎藥干預后，與對照組相比患者MMSE評分增高，炎癥因子水平降低［11］。對心臟瓣膜置換術、腹腔鏡胃癌根治術以及脊柱手術的研究也觀察到術后認知功能障礙的發生，且伴有機體炎性反應的發生，進一步證實圍術期認知功能障礙與炎癥反應密切相關［12-13］。而糖尿病、關節炎等長期慢性疾病會使機體處于慢性炎癥應激狀態，損害人體內環境平衡，導致生理、心理變化，誘發CI 及神經退行性疾病的發生［14］。以關節炎為例，老年關節炎患者行認知功能評估時發現，關節炎病程越長其表現越差［15］。該結果提示，慢性炎癥也與CI發生發展密切相關。

2.2 中樞系統炎癥反應與認知功能障礙

海馬在空間學習和記憶中發揮重要作用，中樞神經系統的炎癥反應在神經退行性疾病中發揮重要作用，中樞神經系統炎癥通過炎癥因子介導的氧化應激反應及硝酸化應激機制損害中樞神經細胞，使神經細胞結構、形態造成改變進而直接損害大腦海馬神經元的功能，抑制神經元再生導致凋亡，可導致人類和動物的學習及記憶能力下降［16］。

手術創傷可激活免疫系統使促炎性細胞因子表達水平升高，導致全身性炎性反應，手術創傷程度與圍術期炎性反應程度和認知功能損傷的發病率呈正相關，手術創傷引起的外周炎性反應可直接或間接激活中樞神經膠質細胞產生炎性因子，引起中樞神經系統炎性反應誘發中樞神經損傷。2007 年，Wan 等［17］學者在動物實驗中發現，非顱腦手術后中樞神經系統可檢測到TNF-α，IL-6 等炎癥因子表達水平升高，這說明非顱腦手術后外周炎癥反應的促炎因子可通過血腦屏障影響中樞神經系統。許多動物實驗結果亦表明，手術操作及外周炎癥反應可激活固有免疫系統，引起促炎因子表達增加伴有行為學異常的產生，后續機制研究表明，這一差異與海馬神經膠質細胞活化和炎癥的生物化學標記物相關［18］。還有學者發現老年鼠外周注射脂多糖除可引起外周廣泛炎癥反應外，中樞部位TNF-α等促炎因子也相應增加，同時伴有明顯的行為異常和認知障礙的表現［19］。針對外周炎癥誘發中樞損傷的機制目前尚無定論，位于中樞血腦屏障的毛細血管床存有IL-1、IL-6、TNF-α運轉功能，外周促炎癥因子能夠經過此途徑進入中樞神經系統。另外，位于腦室區以及脈絡叢部位的血腦屏障比較薄弱，通透性大，外周促炎因子也可以通過此部位擴散進入中樞神經系統，該生理特征決定了應該以一個整體的角度考慮機體問題，而不應局限于某個部位。

外周炎癥標志物水平的升高與認知功能受損的風險增加相關，機體各類炎性反應都可以誘導中樞神經損傷進而影響認知功能，其中促炎細胞因子可能在其中起著橋梁作用［20］。促炎細胞因子可激活中樞膠質細胞，激活態的膠質細胞大量釋放活性氧簇及活性氮簇活性分子。通常活性氧簇及活性氮簇在正常機體的固有信號轉導通路及細胞代謝中發揮生理作用，但炎癥發生時，過量表達的該類活性分子可以導致細胞細胞氧化應激及硝酸化應激，進一步損傷細胞線粒體的核酸及蛋白質等關鍵成分，引起線粒體損傷、氧化呼吸鏈能量代謝功能障礙［21］。TNF-a是炎癥反應過程中產生最早的炎性因子，其可激活中性粒細胞和淋巴細胞使血管內皮細胞通透性增強，同時可激活趨化因子和促進粘附因子的表達，使上述兩種炎癥細胞在炎癥反應部位聚集調節組織代謝活性促使IL-1、IL-6、等炎癥因子的釋放。TNF-a的異常表達可抑制神經元突起的生長影響突觸可塑性，IL-6可通過上調β分泌酶的表達致使Aβ異常增多，導致記憶功能損害［22］。TNF-α本身亦可破壞血腦屏障，使巨噬細胞遷移進入海馬。雖然外周炎癥介導中樞損傷的具體機制尚未明確，但外周炎癥因子的表達增加多發生在認知損傷癥狀出現之前，其可能對CI 的發生進行預測，相關研究有待進一步開展。

2.3 炎性反應與AD誘發認知功能障礙

AD 與炎性反應密切相關，該類患者常伴有認知功能下降，且血IL-8、TNF-a 水平顯著高于常人［23-24］。趙贊等［25］比較了正常人與AD 患者的MMSE 評分和炎性因子，結果提示與正常人比較，AD 患者的MMSE 評分較低而炎癥因子水平較高，降低AD 患者血中的炎性因子可改善其認知功能。國外學者Elahi FM 等［26］的研究結果也表明，AD 患者的認知功能減退伴炎性因子水平升高。這些研究結果均證實AD患者的認知功能與其自身炎性密切相關。

2.4 炎性反應與血管性疾病誘發認知功能障礙

腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）是腦小血管疾病的影像學表現，其被認為是認知功能下降的危險生物信號，影像學顯示有WMH 的老年人多伴有炎性因子升高［27］。研究證實，補充ω-3 多不飽和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，PUFAs）可以降低動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險，改善血管相關認知障礙，究其原因為PUFAs可減少促炎性二十烷酸的產生發揮抗炎特性。減少全身或局部炎性因子的表達可降低血管性疾病誘發認知功能障礙的風險［28］。因此，血管性疾病引起認知功能損傷病理生理與炎性反應的參與相關。

2.5 炎性反應與其他因素誘發認知功能障礙

其它一些少見因素引起CI亦與炎癥反應有關。對圍產期感染HIV的青少年患者進行檢查發現其腦灰質和腦白質體積降低而C-反應蛋白水平升高，結果提示炎癥反應與該類患者的認知功能障礙的相關性［29］。

3 麻醉策略對患者圍術期炎癥反應的影響與認知功能障礙

3.1 麻醉方式對患者圍術期炎性反應的影響與術后認知功能障礙

麻醉是圍術期管理的重要組成部分，諸多研究顯示全身麻醉患者術后認知功能損傷的發生率較椎管內麻醉患者高，與單純全身麻醉相比，全身麻醉復合椎管內麻醉會進一步促進認識損傷的發生。然而，最新研究表明老年人術后譫妄與麻醉方式選擇無關［30］。國內學者的研究指出［31-32］，全身麻醉術后患者MMSE評分降低，同時炎性因子水平升高；而全身麻醉復合區域阻滯的患者，術后MMSE評分較單純全麻組升高，且前者炎性因子升高程度亦降低，該研究說明不同麻醉方式可能通過對機體炎癥因子的作用進而影響認知功能損傷的發生與否。

近年來經皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）成為研究的熱點，TEAS 即通過一定頻率和強度的電流對選定的穴位進行電刺激，該方式是將我國的針刺療法與西方的經皮神經電刺激療法相結合的新型針灸治療方法。基礎和臨床研究均證實采用TEAS療法輔助麻醉可對機體產生一定的鎮痛、鎮靜、降低應激反應、免疫調節等作用［33］。國內學者［34］也提出針藥平衡麻醉的理念，闡述了針藥麻醉在臨床麻醉中具有減少麻醉藥物用量、降低術后惡心嘔吐發生率、器官保護以及調節免疫炎癥的作用。鑒于TEAS 可減弱炎癥反應的作用，國內學者探究了TEAS 對術后認知功能的影響，結果提示TEAS 可顯著降低中青年腹腔鏡手術及老年患者腸癌切除術后認知功能障礙的發生率［35］。

現代麻醉管理中推薦采用多模式復合麻醉方案，雖然其是否可降低術后認知功能障礙的發生率仍有待研究，但該方案使得圍術期用藥最少，可能有利于減少圍術期炎癥反應所致認知功能障礙等不良反應的發生。

3.2 麻醉體溫保護策略對患者圍術期炎性反應的影響與術后認知功能障礙

現代醫學中，圍術期麻醉管理涉及很多方面，給予必要的保溫措施預防圍術期低體溫，讓患者舒適的度過圍術期是每個麻醉醫師的責任。同時體溫的管理也可對圍術期炎性反應與術后認知功能產生影響。低體溫會引發許多對機體有害的全身反應，而即便是不太嚴重的低體溫也會產生一些不良影響。

研究發現麻醉期間的體溫控制可通過微管相關蛋白Tau 過度磷酸化途徑，進而對腦神經功能發揮作用；且大部分研究提示，低溫條件可誘使臨床常用麻醉劑促進Tau過度磷酸化，正常體溫條件下則不會發生［36-37］。因此，麻醉醫生需主動作為，發揮圍術期體溫保護主導作用，預防圍術期低體溫和認知功能障礙的發生。針對臨床最優溫度的研究表明，不同年齡的患者所需最優加溫溫度不同，擇期患兒骨科手術中38 ℃充氣加溫較為合適，此溫度下術中炎性因子水平最低；而行關節成形術的老年患者42 ℃充氣加溫可使患者復溫時間最短且心律失常和寒戰的發生率最低［38］。

3.3 麻醉深度對患者圍術期炎性反應的影響與術后認知功能障礙

麻醉深度監測對認知功能的影響是近年來的研究熱點，但麻醉深度是否對圍術期炎癥有影響鮮有報道。An等［39］學者比較了不同麻醉深度對患者術后認知功能的影響，結果發現深麻醉組術后認知功能障礙發生率較淺麻醉組低，提示較深的全憑靜脈麻醉深度能夠降低術后早期認知功能障礙的發生，并且該研究還根據術中腦電雙頻指數（bispectral index, BIS）的值分為高BIS 值組和低BIS 值組，術后評估患者的認知功能，結果發現術中BIS值維持在30～40 較維持在50～60 水平時更有利于術后早期認知功能的恢復。國內學者研究結果表明，BIS 維持在40～49范圍內，可以明顯減少術后患者炎癥因子的表達和術后認知功能障礙的發生［40-41］。目前，不同麻醉深度對圍術期炎癥反應的影響如何尚無定論。

手術麻醉過程中維持患者血流動力學的穩定對預防認知功能障礙也十分重要。研究顯示，體外循環中的血壓波動對術后患者認知功能的影響非常明顯。國外學者的研究提示，常溫體外循環中維持灌注壓在生理水平即80～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，術后認知功能障礙和譫妄的發生率較低。在不停跳心臟搭橋手術患者的研究也得到相同結論，術中維持患者平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）相對穩定則術后患者MMSE評分下降較對照組緩和，該結果也提示MAP 降低是早期認知功能障礙誘發的危險因素［42］。

3.4 麻醉藥物的選擇對圍術期炎性反應的影響與術后認知功能障礙。

有理論認為，全身靜脈麻醉劑的脂溶性較強易進入腦中溶解于細胞膜作用于多個受體及離子通道，通過直接毒性、全身炎癥效應、抑制神經干細胞功能等作用導致認知功能損傷［43］。但也有研究駁斥了該論點，其結果提示，異丙酚等靜脈麻醉藥的應用并沒有顯著改變淀粉樣前體蛋白，認知功能的損傷發生與否與麻醉藥的應用無關，手術應激導致的海馬神經膠質細胞活化和炎癥因子的釋放才是關鍵因素［44］。

吸入麻醉是臨床常用的麻醉方式，至今揮發性麻醉藥對圍術期炎性反應及術后認知功能障礙的影響尚無定論。在體實驗和體外細胞培養研究表明，異氟烷、七氟烷等吸入麻醉劑可誘導神經元凋亡和β-淀粉樣蛋白水平升高等神經病理學改變及神經元TNF-α，IL-β和IL-6 的產生增加；此外，揮發性麻醉藥可能增強神經細胞對細胞凋亡的敏感性進而促進神經退化誘發認知障礙［45］。但也有研究結果得出了相反的結論。Chen 等［46］發現，七氟烷和地氟烷等揮發性麻醉劑能夠降低促炎細胞因子的釋放。而針對靜脈麻醉劑和吸入麻醉劑對認知功能的比較發現，與七氟烷、地氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉后，患者認知功能障礙發生率更高［47］。

針對鎮痛藥，動物實驗表明，芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等臨床上常用的阿片樣藥物對大鼠具有神經毒性與認知障礙的發生有關［48］。國內有學者觀察比較了右美托咪定與半合成阿片類藥物羥考酮對肢體缺血再灌注患者的影響，結果顯示與右美托咪定相比，羥考酮可降低術后腦源性神經營養因子水平，間接提示阿片類藥物的應用會增加認知功能受損發生的風險，該團隊進一步的研究提示羥考酮對外周炎癥所致認知功能受損無改善作用［49-50］。國內學者王永俠等［51］的研究結果表明，瑞芬太尼聯合丙泊酚靜脈麻醉與芬太尼聯合丙泊酚靜脈麻醉相比，前組患者術后MMSE 評分較高，炎癥因子水平較低。國外學者Hudetz等［52］的研究結果提示，氯胺酮使得老年患者術后C 反應蛋白水平減低，機體炎癥反應下降進而減少認知障礙的發生。右美托咪定已被廣泛應用于手術麻醉，其可通過抑制機體炎癥反應對患者圍術期認知功能起保護效應［53-54］。以上研究結果提示，不同麻醉藥物或不同麻醉藥物的配伍應用可通過影響機體炎癥反應的發生進而參與認知功能損傷的發生發展。

4 總結

各種因素誘發認知功能障礙的病理生理都與炎性反應密切相關。如何選擇最優麻醉策略改善炎性反應介導圍術期認知功能的轉歸，還需要基礎和臨床多中心大樣本研究來論證。炎癥反應介導認知功能障礙與麻醉策略涉及的具體機制仍有待探討，進一步研究闡明兩者間的本質機理對防治圍術期認知功能障礙有重大意義。