從“升降學說”論非酒精性脂肪性肝病病機

王心微 李水芹

1.成都中醫藥大學臨床醫學院 (四川 成都，610075) 2.成都中醫藥大學附屬醫院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一類無過量飲酒史與其他明確的肝損因素，以肝細胞內脂肪過度儲積、變性為主要病理特征的肝組織學改變[1]。近年來隨著人們飲食結構與生活方式發生改變，NAFLD已發展為我國第一大慢性肝病，其患病率高達25%[2]。現代醫學治療NAFLD常采取的藥物以保肝、調節血脂紊亂、改善胰島素抵抗(IR)為主，但長期藥物治療可能會損害患者的肝功能[3]。中醫學通過獨特的理論體系與辨證論治展現出了廣闊的研究與應用前景，受到了廣泛關注。

NAFLD未有確切的中醫學定義，當今學者依據其臨床特點將其歸屬于“積聚”“脅痛”“肥氣”等范疇[3]。過食肥甘厚味、勞逸不當、過度憂思是NAFLD的常見起因，繼而導致脾胃損傷，升降失常，清濁混雜，甚則滋生痰瘀，積損肝絡，形成本虛標實之證。“百病皆生于氣”，異常的氣機升降運動貫穿了NAFLD病機演變過程，由氣機失調導致功能性損傷，繼而損及血分形成實質性損傷，最終出現器質性病變。

1 升降學說概述

作為中醫基礎理論的重要組成部分，升降學說揭示了自然界萬物之間或內部自身相互作用與轉化的客觀規律，并從動態視角闡明了機體的穩態機制。“非出入則無以生長壯老已，非升降則無以生長化收藏”，氣機的升降出入是維持生命活動的根本動力，無論是一呼一吸、一動一靜，還是氣血運行、津液代謝都賴之于氣機的正常升降才能得以實現。若氣機一旦失衡，“出入廢則神機幻滅，升降息則氣立孤危”，人體內環境的相對穩態也會隨之打破，導致臟腑功能紊亂，雜病叢生。“升水木而降火金，其權在土，土氣不運則四維莫轉”，在機體氣機升降平衡中，脾胃居于中焦，交通機體上下，是五臟氣機得以升降的樞紐。肝喜條達，肝升膽降須脾胃之樞轉才能正常運行，“肝氣宜升，然非脾氣之上行，則肝氣不升”。若脾胃之氣滯澀，亦須賴之于肝氣疏泄之功才歸于暢達，從而升清陽，降濁陰。四臟相互協調，當升則升，該降則降，升降有常，各司其職，機體才能生機勃勃。

2 從“升降學說”探討NAFLD病機特點

2.1 NAFLD發病之本——脾虛失運，升降失衡 飲食的消化吸收與脾胃氣機升降得當息息相關，“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精，……水精四布，五經并行”，談飲食不離脾胃，脾氣充則水谷精微得以生成，繼而脾氣散精、肺氣宣降，從而維持人體正常的物質與能量代謝。若厚膩之品攝入過多，超過了脾氣樞轉的閾值，“溢于外，則皮肉膏肥；余于內，則膏肓豐滿”，將導致肥胖或者內臟脂肪沉積。“過逸則脾滯，脾氣滯則少健運，則飲停濕聚矣”，脾在體合肉，主四肢，勞逸得度，則脾胃氣機自然調達；反之，好逸惡勞，疏于運動，則脾胃氣機升降不利，運化失職。

若脾臟長期處于“超載”狀態，氣滯日久，脾氣漸虛，構成NAFLD發病的前驅因素。脾虛不運，升降不利，痰濕漸成，膏脂聚生，從而壅滯肝絡，促進NAFLD形成。在NAFLD初期，由于脾胃樞轉尚能代償，常無明顯癥狀出現，但部分病人由于素體脾虛，樞機不利，可表現為“清氣在下，則生飧泄，濁氣在上，則生瞋脹”的病理狀態，即肝區不適、胸悶、口苦、食欲減退、腹瀉等消化道癥狀。在此階段，若NAFLD處于持續穩定的狀態，可以通過控制飲食、增加運動的方式以暢達脾胃氣機進而逆轉病情，研究發現體質量減輕能有效改善肝組織學特征[4]。另外，林珍珍等[5]通過血清鐵蛋白水平、超聲分級對125例NAFLD患者進行證型研究，發現肝郁氣滯證、肝郁脾虛證輕度NAFLD患者明顯多于其他證型，分別占比76%、64%，證實氣滯與脾虛在NAFLD初期的病機演變中扮演著重要角色。

2.2 NAFLD病機關鍵——痰濕內阻，積損肝絡 除了飲食等因素的影響，NAFLD還是多種代謝紊亂的并發癥，如糖尿病、肥胖、代謝綜合征、高脂血癥等，其根本的內在機制追究于氣機的升降失衡，從而形成整體與局部陰陽的失衡。“升降者，里氣與里氣相回旋之道也”，臟腑本身與臟腑間的物質代謝與能量轉化依靠氣機升降協調才得以正常運行，若升降不調，或降之不及，或升發太過，或升降反作，均會導致機體整體性失衡。

在發病機制認識上，“二次打擊”學說為大多數學者所認同[6]。其中“首次打擊”即指因IR造成的肝臟內甘油三酯堆積，肝臟耐受能力降低；“二次打擊”指在IR和高胰島素血癥狀態下，因脂肪酸合成和轉輸增多，游離膽固醇、游離脂肪酸及其代謝產物引起系列生化反應，進而導致炎癥、纖維化等病理改變。現代研究表明[7]，IR是NAFLD發病機制中的關鍵環節。早在100年前，我國醫學泰斗張錫純就提出了解剖學中的“胰腺”應歸屬于中醫學“脾”范疇的觀點。近來，越來越多的現代學者也認為胰島素的生物效能與脾的生理、病理機制在一定程度上相吻合[8，9]。當發生IR，葡萄糖攝取無力、脂代謝紊亂與脾虛失健、脾不散精的中醫學觀點相吻合。氣機調暢必定以氣充足為其根，氣的充足又以氣機調達為其基。若脾虛失健，必然氣機不利，升降失衡，清濁相混，痰濕生化，流于血脈，壅滯肝絡，形成脂肪性肝病。目前有研究發現痰濕轉運與存在于肝細胞中的水甘油通道蛋白9有關[10]。當水甘油通道蛋白9表達過度時，大量甘油從血液進入肝細胞，導致肝細胞出現脂肪變性，這從代謝組學的角度為NAFLD的中醫病機闡釋提供了重要依據。在治療方面，參苓白術散是健脾祛濕的經典方。黃裕華等[11]通過對NAFLD大鼠Kupffer細胞mTORC1/STAT3信號通路研究證實，參苓白術散可借助mTORC1、STATS相關基因的表達，改善肝臟脂肪蓄積與炎性狀態，其君藥之一的白術更被證實其多糖可以明顯減輕NAFLD大鼠肝組織病理損傷，降低游離脂肪酸(FFA)、TG、AST、ALT水平，降脂效果與羅格列酮相當[12]，揭示了健脾祛濕方對NAFLD的治療作用。

2.3 NAFLD惡化因素——瘀熱痰結，醞釀成毒 氣機升降失衡(如氣化、溫煦、推動等功能失常)致使氣血津液不能正常運行或化生，從而產生痰、瘀、毒等病理產物；而隨著病理因素的蓄積又會導致氣機運行的進一步不暢，久而傷及血分形成實質性損傷。調查顯示[13]，有10%～20%的NAFLD會向非酒精性脂肪性肝炎(NASH)轉變。現在普遍認為NASH是NAFLD進展惡化為肝硬化、肝細胞肝癌等的重要環節[14]，有研究顯示NASH患者中由檢測Burnt積分確定的進展性肝纖維化比例已達到40.76%[15]。

“氣也……變則病，生痰動火，升降無窮，燔灼中外，血液稽留，為積為聚”，若氣機紊亂日久，氣血痰濁停滯于內，氣行“道路”堵塞不通，則升降逾亂，如此不斷反復循環，毒邪不斷蘊積，肝臟損傷日益嚴重，病情惡化，將逐漸發展為肝硬化、肝癌。NAFLD病情惡化正在于瘀熱痰結共蘊所成之“毒”。“血受濕熱，久必凝濁”，痰濁郁久不去，深入營血分，氣滯血瘀，且日久易化熱，濕熱膠著，流注經脈，導致脈絡瘀阻，蓄而不去，積于脅下則傷肝。此處之“毒”與現代醫學脂毒學說相吻合[16]，即細胞脂毒所引起的一系列脂毒效應(脂肪酸的超負荷氧化所引起的氧化應激、內質網應激、炎癥反應以及脂代謝相關產物DAG等造成的肝臟IR等)是推進NAFLD向NASH、肝硬化惡化的關鍵環節。另外，研究證實痰瘀互結與脂質代謝紊亂關系尤為密切，謝長飛等[17]通過對常見5種中醫證型的NAFLD與臨床指標的關系研究發現痰瘀互結證與TC(r=0.14，P<0.001)、TG(r=0.13，P=0.01)有顯著相關性，其血清脂肪因子表達具有突出的特點。張艷彬[18]對246例NAFLD患者調查顯示，瘀血質患者均為痰瘀互結證，占比100%。徐亮等[19]對523例NAFLD患者研究發現重度NAFLD患者主要證型為痰瘀互結證，印證了痰瘀互結在重度NAFLD病機中的重要作用。另外，現代研究證實三七、姜黃等經典化瘀藥能有效改善NAFLD病程中“二次打擊”[6]。如三七總皂苷有降低NAFLD大鼠血清瘦素、肝指數，增強抗氧化能力的作用；姜黃素可以使NAFLD大鼠脂肪變性程度降低，改善IR，抗氧化應激，抑制肝臟炎癥反應的作用。

3 從升清健脾，清肝降濁治療NAFLD

“治積之法，理氣為先”，使“氣從以順”，則疾病自安。臟腑各自有獨特的升降特性，故在治療過程中宜重視臟腑之間的整體關系，應用藥物的升降沉浮趨勢順應這種規律，因勢利導，則升降狀態自然歸于穩態。“欲治肝者，當升脾降胃”，脾升清、胃降濁，共為土臟，乃一身氣機之樞紐與調理升降的核心。肝病應以脾胃之氣機樞轉為治療首要，令氣血生化有源，復舊有望，也以防因氣機之壅塞，形成肝病能愈而不得愈的局面。“脾……其主肝也”，肝脾間存在土虛木乘或木郁克土的病機關系，故健脾亦勿忘顧護肝的疏泄調達，氣機才能真正升降有度。故擬“升清健脾，清肝降濁”為治則，一者順應“補脾必以疏肝，疏肝即所以補脾也”的原則，疏補兼施，虛實同治；二者強調脾胃在維持整體氣機調暢的核心臟腑作用，溝通上下，升降得調。

氣有升降樞轉，藥也有升降沉浮之不同，可見用藥正如用兵遣將，一則需要探查“敵情”，才知如何安排“氣機調整戰略”；二則據己方將士“調氣”之功所不同，而考察如何遣兵與布陣，氣逆則順之，氣亂則理之，從而實現精準用藥，高效治療。如馮全生教授常用柴胡疏肝散合參苓白術散靈活加減使用，健脾益氣以升其清、疏肝理氣以降其濁[20]。名老中醫施維群教授自擬以決明子、炒山楂、丹參為主藥的調脂方，據氣機升降、肝脾臟腑關系、NAFLD的致病因素從而靈活加減，有健脾疏肝、降濁利濕之功效[21]。在藥物的加減使用上，健脾化濁藥物常選白術、黃芪、陳皮、茯苓等；疏肝理氣常用藥物有柴胡、橘紅、郁金等。國醫大師路志正就正是把調升降作為“燮陰陽”之根本，強調持中央為調升降的核心，運四傍為調升降的手段，納升降于諸法之中[22]，從而謹察陰陽，以平為期。

4 小結

NAFLD發展隱匿，死亡風險隨著肝纖維化的程度加重而顯著增加[23]，所以盡早干預非常重要。氣機升降失衡作為NAFLD發生發展的關鍵病機，貫穿病情始終。辨析中醫學傳統理論“升降學說”在NAFLD的中醫學發病機制的作用，強調治療中應順應氣機的升降特點，協調臟腑間的整體關系，以藥物之偏性糾正氣機升降之逆，為NAFLD在臨床的個體化治療提供重要的指導作用。