慢性藥物性肝損傷研究現狀*

劉肄輝 郭 艷 徐 虹 馮 慧 陳凍伢

1.杭州市紅十字會醫院消化肝病科 (浙江 杭州，310003)2.杭州市第三人民醫院消化科

藥物性肝損傷(DILI)以急性多見，一般預后較好，但仍有相當比例患者轉為慢性，發生肝硬化甚至肝癌的風險增加，預后較差。目前對于慢性DILI的時間定義仍存在爭議，對慢性DILI的流行病學、危險因素、預測指標等仍存在諸多未知，本文對目前的研究現狀作一綜述。

1 慢性DILI定義

慢性DILI定義為：DILI發生6個月后，血清ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)及總膽紅素(TBil)仍持續異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據。但目前對慢性DILI的時間定義尚存在爭議，1990年國際醫學組織理事會(CIOMS)時間定義是3個月，2009年美國DILI網絡前瞻隊列研究采用6個月的慢性DILI定義標準[1]，2014年美國胃腸病學會(ACG)對慢性DILI時間定義為6個月，2016年西班牙DILI注冊系統的前瞻性研究采用12個月的慢性DILI定義標準[2]，我國2015年《DILI診治指南》[3]和2016年《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[4]均推薦6個月標準，2019年最新歐洲指南定義為12個月[5]。

從3、6、12個月體現了對慢性DILI認識的加深，近年來6個月與12個月的爭議體現了慢性DILI的復雜性，由于時間定義的不同，直接影響臨床研究病例納入標準，導致慢性DILI的發生率存在較大差異。時間定義統一，才有利于慢性DILI的流行病學等研究。

2 慢性DILI流行病學

DILI以急性多見，但研究發現DILI也可能轉變為慢性，而文獻報告的DILI慢性化幾率差異很大(3.4%～39.0%)[2]，可能與慢性DILI時間定義標準不同、樣本量等有關。美國DILI網絡前瞻隊列研究結果顯示660例研究樣本中慢性化比例為18.9%[1]。西班牙DILI注冊系統的前瞻性研究對298例患者隨訪1年，慢性化比例為8.0%[2]。我國2019年的一項多中心研究認為13.0% DILI發展為慢性[6]。Zhu等[7]的研究中140例DILI患者33例轉為慢性，慢性化率為23.6%。陳琦琪等[8]研究74例DILI患者17例(22.97%)進展為慢性。紀童童等[9]的研究中183例DILI患者慢性DILI占24.6%。王麗蘋等[10]收集73例DILI患者，分別應用6個月和12個月兩種診斷標準，兩種標準慢性化比例分別為89%和70%，差異有統計學意義。

上述研究采用的慢性DILI時間定義不相同，多數研究樣本量較小，所以數據可比性低，需要國內外統一共識，開展多中心大樣本研究，以獲得國內外慢性DILI可靠的流行病學數據。

3 DILI慢性化危險因素

隨著慢性DILI發病率逐漸增高，了解慢性DILI的臨床特征及相關危險因素，充分認識DILI慢性化特點，對早期診斷、及時處理尤其重要。但目前對于慢性DILI危險因素研究較少，為數不多的文獻主要集中在年齡及性別。

3.1 年齡 目前，全球尚沒有老年慢性DILI數據，美國DILI網絡登記平均年齡52.6歲。Zhu等[7]報道中國住院DILI患者的年齡在50歲以上，西班牙DILI網絡研究人群的平均年齡為63歲[2]，但是上述研究尚不能證實50歲以上老年人群是慢性DILI危險因素，只是理論上認為年齡可能是慢性DILI的高危因素。

3.2 性別 Medina-Caliz等[2]認為女性尤其是老年女性具有更高的DILI慢性化傾向；紀童童等[9]研究認為慢性DILI中女性患者比例更高。有研究認為性別、更年期與DILI炎癥和損傷的各種特征有關[11]。因此，處于或即將進入更年期的女性DILI患者可能有患慢性DILI的風險[12]。

目前對于慢性DILI的高危因素尚不明確，即使對于急性DILI高齡及女性也未能確定為高危因素，相關研究結論不盡相同，但以上研究提示我們需注意年齡、性別、飲酒、基礎肝病等因素，是否影響DILI慢性化值得密切關注。

4 慢性DILI的預測指標

目前DILI的診斷及預后缺乏準確客觀的實驗指標，對DILI慢性化標志更為缺乏。

4.1 血清生化指標 2016年西班牙DILI網絡研究認為急性DILI發病后第2個月，ALP>1.1×ULN 和血清TBil>2.8×ULN 可以預測慢性DILI發生[2]。2019年歐洲肝臟研究學會(EASL)發布的DILI指南認為DILI發病后第2個月TBil和ALP仍持續升高，應作為慢性DILI的標志[5]。陳琦琪等[8]研究認為基線TBil、DBil和TBA是DILI慢性化的獨立預測指標。紀童童等[9]研究認為ALT、PLT 可能是DILI 慢性化的獨立預測指標。Martinez等[13]認為潛伏期長的DILI 患者較潛伏期短的患者更易發展為慢性DILI。Zhu等[7]研究認為TBil從峰值下降到一半水平的時間間隔是慢性DILI的獨立危險因素。

血清生化指標具有簡便快捷的特點，目前認為臨床常用肝損傷標志如血清TBil、ALT、AST等對慢性DILI的診斷具有重要意義，但其預測價值需進一步觀察。

4.2 新的生物標志物 國內外研究者通過基礎研究和臨床試驗不斷探索，試圖篩選出更加可靠的生物標志物作為DILI臨床風險信號，與日常診療常用的生化指標、病理檢測等DILI風險信號相比，這些生物標志物的特異性更好，靈敏度更高，預測能力更強，更有利于及早識別肝損傷及其不良結局進展。近年報道多種新的與DILI相關的血清學、生化學和組織學生物標志物，如可用于早期發現DILI的生物標志物：高遷移率族蛋白1(HMGB1)、miRNA-122、線粒體基質酶谷氨酸脫氫酶(GLDH)等。從目前的研究來看，可用于預測DILI慢性化的生物標志物有角蛋白(K18)、巨噬細胞集落刺激因子受體1(MCSFR1)、骨橋蛋白(OPN)等。

K18是一種在上皮細胞中表達的中間絲蛋白，負責細胞結構和完整性。K18約占總肝蛋白的5%，在多種肝病中可升高，如非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎以及對乙酰氨基酚(APAP)中毒性肝損傷[14]。K18的預后效用也在臨床DILI和急性肝損傷中得到證實，在APAP用藥過量后出現急性肝損傷的患者中K18絕對水平的升高與預后有關[15]，K18可作為DILI重癥化的預測標志物，能夠及早識別急性DILI患者發生死亡等不良結局的風險[16,17]。MCSFR1與肝病免疫炎癥活化密切相關，血清/血漿水平可作為炎癥相關肝病的預后指標[18,19]，K18及MCSFR1等評估病情發展或慢性化準確性更高[20，21]。嚴重肝損傷患者血清中可檢測到OPN水平升高，血清OPN水平升高與預后不良相關，肝細胞是向肝星狀細胞發送OPN和HMGB1信號的主要來源，從而促進膠原-1的生成，OPN是HMGB1的上游，兩者都在肝纖維化的發病機制中發揮重要作用[22,23]。有研究認為與miR-122相比，GLDH與ALT的相關性更好，K18、OPN和MCSFR1水平與肝臟相關的死亡/移植的相關性最好；K18、OPN和MCSFR1是預測急性DILI事件預后的潛在因子，在大型前瞻性研究中對這些生物標志物的系列評估將有助于進一步描述它們在DILI診斷和管理中的作用。美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局鼓勵在藥物注冊試驗中探索性使用選定的生物標志物，并進一步開發K18、OPN和MCSFR1作為潛在的診斷或預測DILI生物標志物[24]。

理論上，上述生物標志物對肝損傷的預測能力均優于臨床常用的生化指標，但仍然缺乏大樣本的研究證據，將來能否推廣應用于臨床，還有待深入研究加以驗證，尤其是臨床數據的支撐。

5 慢性DILI的治療

急性DILI一般通過停用可疑藥物，使用護肝藥物后多數可治愈。同急性DILI不同，慢性DILI可能需要糖皮質激素和(或)硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療。有研究認為對于ALT>10×ULN或ALT>5×ULN和TBil>2×ULN的慢性DILI患者，可考慮使用糖皮質激素，關于慢性DILI患者糖皮質激素治療的RCT研究中，慢性DILI患者對糖皮質激素反應良好[25]。紀童童等[9]也認為慢性DILI可能更需要糖皮質激素等免疫抑制治療。但相關研究較少，尚未形成共識，需深入研究。

6 結語與展望

目前盡管對DILI的慢性化有了一定認識，但重視程度不夠，許多基礎工作存在巨大不足，隨著DILI發病率的升高，慢性DILI的發病率也必然升高，需要我們加強對慢性DILI的認知，掌握國內慢性DILI特點，時間定義不統一，流行病學無確切數據，給慢性DILI研究均帶來很大困擾，DILI慢性化高危因素及發病機制不明確，治療方案的不明確，亟需多中心大樣本的深入研究。由于病例分散、確診困難等原因也一定程度上限制了慢性DILI的研究。是否可以先對某類相對集中的DILI進行研究，再以點帶面深入研究，比如我國抗結核DILI患者較多，可以先對其進行觀察，再擴展至其他藥物，探討其共性和個性的問題。