關注新命名的代謝相關脂肪性肝病與結直腸癌的關系*

許權威 倪 偉 李永強 施維群 王酥藝

1.杭州師范大學臨床醫學院(杭州，310002) 2.杭州師范大學附屬醫院 3.浙江中醫藥大學附屬第二醫院

結直腸癌(CRC)是全世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)發布的全球腫瘤流行病統計數據(GLOBOCAN.2020)估計，2020年全球新發CRC病例約193萬，排在常見惡性腫瘤的第3位，死亡病例約為93萬，在惡性腫瘤死亡原因中排名第2位[1]。CRC的發病與遺傳、生活習慣以及脂肪肝、超重、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常等代謝因素有關。國內外大量研究顯示非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與CRC的發病風險增高相關。NAFLD的診斷標準包括有彌漫性肝細胞脂肪變的影像學或組織學證據，并排除乙醇(酒精)濫用等可以導致肝脂肪變的其他病因。其中“非酒精性”是指無過量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量<30 g/d，女性<20 g/d)和其他可以導致脂肪肝的特定原因[2]。NAFLD的診斷采用排除過量飲酒和除外存在其他明確肝損傷因素的脂肪肝來診斷，并沒有將超重、肥胖、高血壓、糖尿病等代謝相關因素加入診斷標準之中，這使得發現NAFLD與CRC發病的相關性有一定的局限性。

2020 年，多個國家眾多專家組成的國際專家小組發布了代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)新定義的國際專家共識聲明，亞太地區肝病協會則提出全面又簡便的MAFLD診斷標準：基于肝臟脂肪積聚(肝細胞脂肪變性)的組織學(肝活檢)、影像學及血液生物標志物證據，同時合并以下3項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙，規定存在至少兩項代謝異常風險因素者為代謝功能障礙[3]。新命名的MAFLD診斷標準包含了諸多與CRC發病相關的代謝性因素，且更加明確了代謝相關性因素如超重、肥胖、血糖異常、高血壓、血脂異常等，采用了“肯定性”的診斷標準，而不再像NAFLD一樣采用“排他式”的診斷，從而使MAFLD與CRC發病的相關性更加緊密而全面。

1 MAFLD與CRC

國內外有大量研究顯示用于診斷MAFLD的脂肪肝、超重肥胖、2型糖尿病、代謝異常等相關因素都與腫瘤的發病(特別是CRC)存在著密切的聯系。MAFLD患者中的超重肥胖患者存在的脂聯素、瘦素等相關脂肪因子異常，2型糖尿病患者存在的胰島素抵抗(IR)，代謝功能障礙患者中的高血壓、血脂異常與超敏C反應蛋白(CRP)增高等導致的機體慢性炎癥與氧化應激狀態，以及脂肪肝患者中普遍存在的腸道菌群紊亂、炎癥遞質異常等相關因素都被研究發現與CRC的發生發展存在密切關系。

因此，與CRC發病相關的諸多危險因素都包括在MAFLD診斷標準中，使得MAFLD與CRC發病的相關性更加緊密和全面，相信隨著MAFLD新命名的出現，會為CRC的發病機制、預防篩查、診斷治療、預后判斷等相關研究提供幫助。

2 脂肪肝是CRC的高危因素

NAFLD目前是全球第一大慢性肝臟病[4]。關于NAFLD和CRC之間的發病機制存在許多的假說，臨床主要依據IR、炎癥遞質、脂肪細胞因子和腸道菌群失調等方面進行研究。推測NAFLD及其相關結直腸腺瘤和CRC的共同發病機制可能是高脂肪、高熱量、低纖維素的飲食習慣導致肥胖、IR、糖脂代謝障礙以及慢性低度炎癥狀態[5]。肝臟脂質和細胞內應激可以導致炎癥因子的激活，抗炎因子水平降低和炎癥因子循環水平升高是NAFLD的后果。眾多學者認為系統性的慢性低度炎癥狀態正是這種機制導致的，是NAFLD的重要發病機制[6]。

3 肥胖與CRC

肥胖是MAFLD的主要診斷標準之一。既往多個研究顯示，肥胖是CRC的一個明確風險因素。肥胖的特征是脂肪組織產生多種生物活性物質，我們統稱為脂肪因子。與其他脂肪因子不同，脂聯素(APN)在肥胖患者中水平降低。具有抗炎、胰島素增敏、降低血糖、抑制動脈粥樣硬化、抑制細胞增殖等效應的APN，是白色脂肪組織分泌的蛋白質之一，其缺失與包括CRC在內的幾種肥胖相關惡性腫瘤有關[7]。目前多數研究認為APN抵抗CRC的機制包括APN的促凋亡和抗增殖效應的直接性作用以及APN改善IR和高胰島素血癥、抑制腫瘤血管形成、抑制炎癥誘導的原癌基因(如Kras基因等)突變等的間接性作用。Saxena等[7]研究認為，APN缺乏導致炎癥誘導的結腸癌，APN可能通過調節參與慢性炎癥和腫瘤發生的基因，對預防CRC的發生發展發揮重要作用。肥胖患者中還存在一種叫做瘦素的細胞因子，大量實驗證明它能夠促進癌細胞的生長[8]。而APN水平顯著下降和瘦素水平顯著提高是多數肥胖患者體內的共同特征。

脂肪組織還會產生大量細胞因子，白細胞介素-6(IL-6)就是其中之一，它可以增加血壓并刺激肝臟產生超敏CRP,CRP是一種炎癥標志物[9]。IL-6的過度表達已被證明可抑制癌細胞凋亡，刺激血管生成，并在耐藥性中發揮作用，導致腫瘤進展[10]。

導致IR發生的重要因素就是肥胖，尤其是腹型肥胖。既往研究提示肥胖可以引起IR，而IR又會導致胰島素水平升高(高胰島素血癥)進而降低血漿及組織中胰島素樣生長因子結合蛋白(TGFBPs)水平，從而導致胰島素樣生長因子1(IGF-1)活性增加；另一方面高胰島素血癥通過正性調節肝臟生長激素受體(GHR)促進IGF-1的合成[11]，而IGF-1作為體內重要的促進有絲分裂的因子之一，其與組織中的IGF-1受體結合后，通過酪氨酸激酶途徑啟動一系列反應，進而促進結腸上皮細胞異常的增殖分化，并抑制其凋亡[12]。越來越多的證據表明，IGFBP3還可不依賴IGFs直接抑制細胞的增殖，促進細胞凋亡。胰島素-IGF-I-IGFBPs軸通過上述各種途徑影響腸上皮的增殖、凋亡與分化，直至CRC的發生。

4 2型糖尿病是CRC的危險因素

2型糖尿病也是MAFLD的主要診斷標準之一。根據國內外流行病學研究提示，2型糖尿病增加CRC發病的風險。Le Marchand等[13]研究發現，糖尿病病程9年以上者CRC發病風險最高。曾春平等[14]研究發現，病程超過5年并低于20年的患者CRC發病風險顯著上升；但是一旦病程超過20年，其CRC發生風險反而會下降，與非糖尿病者差異無統計學意義。這可能是隨著糖尿病病程的進展，胰島β細胞分泌功能下降，血胰島素水平下降有關。

目前暫不清楚2型糖尿病是通過具體何種機制增加CRC患病風險的，推測可能有如下發病機制：①機體長期處于高血糖狀態會引起毛細血管通透性下降，進而使有氧代謝酶系統遭受損害，最終導致細胞從有氧代謝轉變到以無氧糖酵解為主。正常機體細胞為適應這種高血糖環境而發生了惡性轉化，成為擁有更強糖酵解能力的腫瘤細胞[15]，這種高糖的狀態又為腫瘤細胞的生長提供了大量的能量。腫瘤細胞通過無氧糖酵解途徑產生大量的乳酸，乳酸的大量堆積又降低了細胞間基質的酸堿度，導致組織內正常細胞的死亡并增加膠原酶活性，促使腫瘤細胞發生遷移[16]。②免疫系統損害：張秋玲等[17]研究發現，2型糖尿病患者存在以CD4+水平、NK細胞活性和CD4+/CD8+比值降低為特征的細胞免疫缺陷，宿主免疫系統的損傷使發生惡性轉化的腫瘤細胞得以存活，從而導致腫瘤的發生。③氧化應激與慢性炎癥：糖尿病會導致相關代謝因素的異常，在代謝調控能力較差的情況下，可以使氧化應激增加進而引起炎癥效應的持續存在。Fedefico等[18]研究發現高濃度自由基和抗氧化劑能產生活性氧簇，它可使細胞DNA遭受損害，也能與蛋白質和脂質發生化學反應形成衍生物，通過改變細胞內環境穩態進而促進腫瘤的發生發展。機體線粒體的功能存在障礙會導致能量供應缺乏并使機體內產生大量活性氧簇。④胃腸蠕動功能存在障礙：糖尿病并發自主神經病變，胃腸道蠕動功能減退，腸道排空延遲，導致腸道細胞與腸道內致癌物質長時間接觸，在某些致癌物質的長期作用下，腸道細胞易發生惡變，使CRC的發病危險增加[19]。⑤與肥胖相似，2型糖尿病患者也普遍存在IR，導致高胰島素血癥通過胰島素-IGF-I-IGFBPs軸影響腸上皮的增殖、凋亡與分化，乃至CRC的發生。

5 代謝功能障礙與CRC

新命名的MAFLD將脂肪肝合并代謝功能障礙作為診斷標準之一，規定存在至少兩項代謝異常風險因素者為代謝功能障礙。其中代謝功能障礙包括以下條件：①亞洲人男性和女性腰圍分別≥90 cm和80 cm；②血壓≥130/85 mmHg或接受降血壓藥物治療；③甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L或接受降血脂藥物治療；④男性和女性血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)分別<1.0和1.3 mmol/L或接受調脂藥物治療；⑤糖尿病前期:空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或糖化血紅蛋白為5.7%～6.4%；⑥穩態模型評估胰島素抵抗指數≥2.5；⑦血液超敏C反應蛋白>2 mg/L[20]。

5.1 高血壓與CRC 流行病學研究表明，高血壓可能增加CRC的風險[21]。目前高血壓是通過某種機制與腫瘤相關，還是高血壓本身就是一種致癌的疾病狀態尚不清楚。

高血壓患者血漿中血管內皮生長因子(VEGF)水平顯著增高，VEGF是一種促血管內皮細胞生長因子，具有增加血管通透性、細胞外基質變性、促進血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用,與高血壓所致的內皮損傷及小血管生成異常密切相關。VEGF在腫瘤的生成中發揮著關鍵的作用，是誘導腫瘤新血管生成能力的中心激素[22，23]。另外還有一些研究表明，導致高血壓的關鍵激素血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)也會刺激VEGF的生成[24]。因此推測高血壓患者AngⅡ水平上升，導致VEGF生成增加，最終通過上述途徑參與腫瘤的發生。近年來也有針對VEGF的靶向治療藥物在抗腫瘤治療中發揮著至關重要的作用[25]。

高血壓參與腫瘤發生的途徑可能包括誘發和加重動脈壁的氧化應激和炎癥反應[26]。在與高血壓相關的病理生理學疾病中，氧化應激水平的升高被認為在CRC的發生發展中尤為重要[27]。氧化應激導致機體內氧化與抗氧化作用處于一種失衡的狀態，更傾向于氧化，并產生大量中間產物，可導致DNA損傷，從而產生與CRC發病有關的突變[28]。動物實驗顯示[29]，高血壓和非糖尿病大鼠、高血壓和糖尿病大鼠中尿8-OHdG和血清d-ROM水平顯著升高,這與氧化應激增加有關[30]。同時，它們也降低了結腸上皮中編碼抗氧化酶的GPx和CAT mRNA水平，進一步導致了DNA損傷，乃至CRC的發生。除了氧化應激之外，慢性炎癥的誘導也被認為在肥胖、糖尿病和高血壓相關的CRC發生中起著關鍵作用[31]。動物實驗顯示，高血壓和非糖尿病大鼠結腸上皮TNF-αmRNA表達和血清COX-2表達水平均顯著升高[29]，而TNF-α和COX-2的失調在刺激結直腸腫瘤生長和癌變過程中發揮關鍵作用[31，32]。

高血壓可通過血管緊張素等相關作用機制引起交感神經興奮，使腸上皮屏障的通透性增加，引起腸道炎癥反應及菌群紊亂[33]。國內外研究顯示在CRC患者中腸道微生態普遍存在菌群紊亂的特點，與正常人群的菌群構成和比例存在著明顯差異[34]，提示CRC發病的一系列過程與腸道菌群紊亂密切相關。

5.2 血脂異常與CRC MAFLD將血脂中的TG升高和HDL降低納入到診斷標準之中。一項歐洲多國協作研究表明，血清TG升高與男性CRC發生風險有關[35]。于珍珍等[36]的一項回顧性研究發現,高TG、低HDL、低血鈣與結直腸腫瘤的發病具有相關性，TG可能具有促進作用，而HDL和血鈣可能具有保護作用。但是目前血脂與CRC的具體發病機制尚不清楚，可能與以下方面有關：①HDL具有抗氧化和抗慢性炎癥的作用，對CRC的發生發展起抑制作用[37，38]，HDL水平降低可能會導致CRC發生。②高TG血癥損傷DNA并促進細胞增殖分裂的途徑可能是誘導胰島素抵抗、使活性氧簇產生增加，從而導致惡性腫瘤的發生[39]。

5.3 CRP與CRC MAFLD診斷中將CRP也納入到代謝功能障礙之中。CRP作為炎癥標記物之一，炎癥在惡性腫瘤發生發展中的作用已經得到了廣泛的認可，炎癥可能通過各種途徑增加活性氧的產生、促進微血管的生成、使細胞增殖增加并減少細胞凋亡等最終導致腫瘤的發病[40]。Nimptsch等[41]研究中，利用多個CRP基因變異檢測CRP與結腸癌風險之間的相關性時發現，rs1205、rs3093077基因型與CRP濃度密切相關，這個研究也證實了CRP水平的升高可能直接導致CRC的發病。

6 結語

既往采用“排他式”的方法來診斷NAFLD，NAFLD作為代謝綜合征的肝臟表現，二者常常同時發生，但是以往并沒有嚴格區分NAFLD和代謝綜合征之間的關系，所以到底是代謝綜合征本身促進CRC的發生發展，還是NAFLD促進CRC的發病，目前沒有明確的定論。傳統定義的NAFLD存在著諸多的局限，研究NAFLD與CRC相關的發病機制也比較局限，這種疾病定義在一定程度上影響了CRC的預防、早期篩查、患者的管理以及藥物的研發。

新命名的MAFLD的定義和診斷標準的提出是一個積極的改變，它更能正確闡述疾病的病理生理學特征，認識到代謝功能障礙對雙重病因患者的重要影響。MAFLD明確將脂肪肝合并超重/肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征之一納入診斷標準，將IR與CRP升高也列入代謝綜合征的診斷中，提升了代謝因素在MAFLD診斷中的地位。在新定義的MAFLD中，脂肪肝合并代謝相關因素與CRC發病的關系脈絡更加清晰和全面。MAFLD與CRC的發病關聯因素就明確包含了脂肪肝、IR、慢性炎癥、血脂異常、肥胖和2型糖尿病等代謝相關因素，為后續研究MAFLD與CRC的共同發病機制、病理生理以及藥物的研發提供更重要的依據。

總之，新命名的MAFLD與CRC的發生在代謝相關因素的聯系更加緊密，應考慮MAFLD各風險因素納入CRC的常規篩查及治療后復查的參考指標，并通過腫瘤科、肝病科、消化科、肛腸科、內分泌科、代謝病中心等多學科的協作，使CRC的健康宣教、預防、早期篩查、診斷、治療及預后評估更加科學合理。